2007年11月2-6日，波士顿： 深秋的寒意并没有阻挡肝病学者参加美国肝病研究会(AASLD)第58届年会的脚步。与往年一样，近7000名来自世界各地的代表又一次聚集在一起，分享这一全球肝病领域最有影响的学术盛会。

　　一年一度的美国肝病研究会(AASLD)年会如期而至。尽管现在各种学术会议名目繁多，但真正能反映学科领域国际水平的学术会议仍受到学者们的关注和期待。AASLD年会正是这样一个代表肝病领域最高学术水平的盛会。

　　本次大会吸引了近7000人参会，收到文摘1500多篇，从中选出近200篇作为大会口头发言。这些论文反映了当前国际肝病领域的最新研究进展，代表了未来的研究方向。除研究论文的交流外，本届大会上一些具有特殊意义的专题报告会，也给笔者留下了深刻印象。

研究与教育——AASLD的最高使命
与其他学术会议有别的是，AASLD将继续教育摆在了很重要的位置，正如本届大会主席所说:“研究与教育一直是AASLD的最高使命”。参加高水准的继续教育课程，已成为肝病医生提高技能的主要途径之一。本届年会继续教育的主题是肝移植，分别在2日和3日举办了专场教授见面会和系统讲座，受到了参会代表的普遍欢迎。

干扰素——走过光辉的50年历程
今年恰逢干扰素发明50周年。AASLD特别举办了一场“干扰素发明50周年纪念”专场报告会，这也成为本届大会的亮点之一。来自美国南卡罗来纳大学医学院Adrian Reuben博士生动地讲述了干扰素发现至今50年来的发展历程，来自美国国家健康研究院糖尿病、消化道及肾脏疾病研究所(NIDDK)的Jay Hoofnagle博士则系统介绍了干扰素在各疾病领域的应用。
经过50年的不断探索，干扰素家族不断壮大，干扰素制备经历了从人白干扰素纯化到基因工程合成，其应用也从抗病毒扩展到抗肿瘤和免疫调节领域。干扰素这50年，在医学史上可谓浓墨重彩，它体现了人类在与病毒斗争的历程中，获得的从未有过的主动。干扰素这一被喻为“抗病毒的青霉素”，改写了病毒性疾病治疗的历史，特别是在病毒性肝炎治疗领域做出了突出贡献。
虽然干扰素这50年的医学成就是巨大的，但与人类战胜疾病的探索相比，这些成就又显得渺小。我们有理由相信，随着不断的探索，干扰素将会为人类健康做出更大贡献。

索拉非尼——肝癌患者的新希望
肝细胞癌是全球第六位最常见的恶性肿瘤，也是第三位最常见的肿瘤相关死亡原因，目前尚缺乏有效的治疗手段。
索拉非尼---- 一种新的多激酶抑制剂，不仅可抑制Raf激酶，还可抑制血管内皮生长因子受体和其他激酶，同时靶向控制肿瘤细胞增殖和肿瘤血管生成。在临床研究中显示出该药改善生存的优势，给肝癌患者带来了新的希望。
索拉非尼治疗肝细胞癌的Ⅲ期研究(SHARP)结果专题报告，成为本届年会的又一热点。SHARP研究结果显示，与安慰剂相比，索拉非尼显著延长晚期肝细胞癌患者的总生存达44%，索拉非尼组与安慰剂组总生存期中位值分别为10.7个月及7.9个月，差异显著。与安慰剂组相比，索拉非尼组患者的中位疾病进展期更长(5.5个月对2.8个月)，疾病控制率也更高(43%对32%)。

年度突出贡献奖揭晓
在每年的AASLD年会上，都要评出两位在肝病领域和对AASLD学会工作作出突出贡献的人物奖。今年，该奖项分别颁给美国辛辛那提儿童医院肝脏移植中心主任William Balistreri教授和西班牙巴塞罗那大学医学院主任Juan Rodes教授。他们不仅在专业领域有所贡献，更重要的是，他们献身学会工作，为学术推广与交流做出了突出成绩。

1.2007年AASLD年会报告速递

非酒精性脂肪肝病儿童的家庭成员也是高危人群
研究者对30例非酒精性脂肪肝病(NAFLD)儿童的家庭成员进行了研究。结果显示，84%的家庭成员存在NAFLD，对年龄、性别和体质指数进行校正后，68%的家族成员存在NAFLD危险。研究者认为，肥胖是导致NAFLD的主要原因，但并不是所有肥胖的人都有NAFLD，也并不是所有NAFLD患者都有肥胖现象。该病可能是一种遗传性疾病。

治疗核苷类似物经治的HBV患者替诺福韦有效
替诺福韦(tenofovir)是批准用于抗HIV感染的药物，已有研究证实该药对HBV/HIV联合感染的患者也有效。首项多中心研究对121例HBV单一感染且对拉米夫定耐药的乙肝患者，采用泰诺福韦单药治疗。结果显示，泰诺福韦单药治疗对HBV耐药的难治性患者有显著的疗效，且较少发生耐药。

饥饿可以诱发肝细胞自溶
神经性厌食症导致急性肝细胞损伤机制已初步探明。在一项研究中，研究者在电镜下可明显观察到饥饿诱导的肝细胞自溶现象，进而导致肝细胞死亡。饥饿诱发的细胞自溶机制是否是导致心脏功能损害的原因，尚需进一步研究证实。

减肥手术可改善肝脏健康
NAFLD在肥胖人群中非常普遍，并常发展为非酒精性脂肪肝炎，多项研究已显示，减肥手术可改善糖尿病和心脏病，但缺乏对改善肝脏负担的研究数据。研究者比较了628例减肥手术前后脂肪肝变化情况，证实88%的患者术后脂肪肝有所改善。在术后8~41个月随访期间，肝纤维化程度也有所改善。

2.肝移植后推迟和减少使用他克莫司有利于保护肾脏

英国伯明翰Neuberger等一项为期1年的前瞻性随机国际研究显示，肝移植后推迟使用他克莫司和降低剂量，并联合应用霉酚酸酯(MMF)和达克株单抗(daclizumab)，可有效保护第1年肾功能，患者和移植物均无明显不良反应。
该研究将525例首次接受肝移植的成人患者随机分为三组，A组(n=183)接受推荐剂量他克莫司(首月达靶血浆浓度≥10 ng/ml)，B组(n=170)接受小剂量他克莫司(首月靶血浆谷浓度<8 ng/ml)和MMF 2 g/d，C组治疗为第1、7天达克株单抗，MMF 2 g/d，第5天他克莫司(靶血浆谷浓度<8 ng/ml)。
研究开始时三组GFR分别为103、107 、 98 ml/min，1年后降低25、24、17 ml/min， A、C两组间有显著差异(P=0.003)。三组中因肾损害退出研究者分别占12%、2%和1%。1年时三组患者死亡率为9.2%、10%和5% ，移植物丢失率为6.0%、5.9%和6.6%;第1年内需透析的患者占17%、10%和 9%。经活检证实的急性排斥反应发生率三组无显著差异(31%、30%和25%)。

3.降低CNI剂量并联合MMF可改善肝移植后慢性肾功能不全

法国学者Pageaux等一项为期2年的前瞻性多中心随机研究表明，降低肝移植后慢性肾功能不全患者钙调神经磷酸酯抑制剂(CNI)剂量至少50 %，并应用霉酚酸酯(MMF)可显著改善肾功能。改善在第12个月时即出现，延长至24个月无额外获益。
该研究纳入肝移植后超过1年并发生慢性CNI相关肾功能不全的受者56例，随机分为两组，Ⅰ组使用低于50%初始剂量的CNI并加用MMF(2~3 g/d)，Ⅱ组使用超过75%初始剂量的CNI，不用MMF。
分析其中46例(Ⅰ组24例，Ⅱ组22例)资料发现，Ⅰ组第1天，第12、24个月平均肌酐水平为171.7、142.8、139.6 μmol/L，肌酐清除率为42.6、51.7、48.3 ml/min;Ⅱ组平均肌酐水平为175.4、170.5、166 μmol/L，肌酐清除率为42.8、44.8 、37.2 ml/min。第1天与第12、24个月之间肌酐水平和肌酐清除率变化有显著性差异(P=0.004和0.006)，而第12个月与24个月比较无显著差异。研究者未观察到Ⅰ组发生生物学排斥反应，接受移植物活检的7例患者中有1例出现符合排斥反应的损害。两组的继发事件也无显著差异。

4.优化慢性乙型肝炎治疗“路线图”

——2007年美国肝病研究学会(AASLD)年会乙肝治疗热点报道
2007年11月6日，AASLD年会在美国波士顿圆满结束。会上Keeffe教授详细阐述了优化慢性乙型肝炎(CHB)治疗“路线图”的概念，并将阿德福韦酯、恩替卡韦、聚乙二醇干扰素和替比夫定同时列为CHB的一线治疗。现将Keeffe教授的报告内容整理如下。

美国斯坦福大学医学中心Keeffe教授在会上做了关于“如何应用路线图优化CHB长期治疗”的精彩报告，探讨了如何根据早期应答指标预测远期疗效的优化治疗策略。

Keeffe教授首先强调了CHB治疗的总体目标是减少肝硬化、肝功能衰竭和肝细胞癌(HCC)的发生，以及降低对肝移植的需求。治疗过程中应对患者进行长期监测以评价药物的安全性、依从性及治疗应答情况，并通过优化治疗方案获得持久的病毒抑制。

随后Keeffe教授回顾了现有指南对CHB治疗的推荐意见:对于HBeAg阳性患者，HBV DNA≥2×104 IU/ml和ALT高于正常值上限为治疗指征;对于HBeAg阴性患者，HBV DNA≥2000 IU/ml和ALT高于正常值上限为治疗指征。

关于CHB治疗流程，Keeffe教授重点强调了以下几点:阿德福韦酯、恩替卡韦、聚乙二醇干扰素α-2a和替比夫定可同时作为优先推荐的治疗药物;普通干扰素α-2b在临床实践中已被聚乙二醇干扰素α-2a取代;拉米夫定因其高耐药率而不作为一线选择。如果患者年龄超过35~40岁，即使ALT正常，也建议做肝组织学检查。对于拉米夫定耐药的患者，加用阿德福韦酯优于换用阿德福韦酯(单纯换用会增高阿德福韦酯耐药率)，而且也优于恩替卡韦单药治疗(新变异的比例高)。对于拉米夫定或阿德福韦酯耐药、肝硬化、HBV/HIV合并感染和肝移植后患者，可考虑联合治疗。

Keeffe教授指出，现有的多数指南对应用早期应答指标预测远期疗效的介绍十分有限，还有许多问题尚未解决，例如何时、如何监测患者;何种信息可用来优化治疗等。为此Keeffe教授在会上重点提出了CHB路线图的概念:根据24周时HBV DNA水平来预测远期疗效和调整治疗方案。

一项对26个前瞻性临床试验(涉及3400多例患者)的回顾性分析显示，治疗时血清HBV DNA受抑制程度为长期疗效的最佳预测因子。治疗过程中患者血清HBV DNA水平的改变与组织学、生化学和血清学应答在统计学上显著相关。这些资料提示，治疗引起的HBV抑制程度可用于评估治疗的有效性。

替比夫定全球多中心GLOBE研究观察了921例HBeAg阳性和446例HBeAg阴性的核苷(酸)类似物初治CHB患者。根据24周血清HBV DNA水平将患者分为 PCR检测不到(<300 copies/ml，QL)、 QL~<103 copies/ml、103~<104 copies/ml和≥104 copies/ml 4组，分析了24周病毒抑制与104周疗效和耐药性的相关性。 结果显示，替比夫定较拉米夫定有更强的病毒抑制作用，24周时在HBeAg阳性患者中替比夫定组和拉米夫定组分别有45%和32%(P=0.0001)的患者达到QL，而HBeAg阴性患者的这一比例分别为80%和71%(P=0.0129)。2年时替比夫定组患者的血清HBV DNA与基线相比的下降幅度显著大于拉米夫定组(HBeAg阳性患者:-5.7 log10 copies/ml对-4.4 log10 copies/ml， P<0.05;HBeAg阴性患者:-5.0 log10 copies/ml对-4.2 log10 copies/ml，P<0.05)，同时替比夫定组血清HBV DNA PCR检测不到的患者比例更高(HBeAg阳性患者:56% 对39%，P<0.05;HBeAg阴性患者:82%对57%，P<0.05)。

GLOBE研究的预测性分析表明，治疗24周时血清HBV DNA水平对2年时HBV DNA PCR检测不到的患者比例、HBeAg血清学转换率、ALT复常率及病毒耐药率均有影响。替比夫定治疗24周时血清HBV DNA PCR检测不到组的HBeAg阳性患者，在2年时有82%达到HBV DNA PCR检测不到(图1)，46%发生HBeAg血清学转换(图2)，83%ALT复常，4%发生病毒学耐药;HBeAg阴性患者2年时有88% 达到HBV DNA PCR检测不到，83%ALT复常，2%发生病毒学耐药。而24周时血清HBV DNA≥104 copies/ml 组的患者继续治疗至2年时，HBV DNA PCR检测不到的患者比例在HBeAg阳性和阴性组均为20%(图1)，HBeAg血清学转换率为6%(图2)，HBeAg阳性和阴性患者组分别有30%和60%出现病毒学耐药。由此可见，24周时血清HBV DNA水平越低，2年时达到HBV PCR检测不到的患者比例、HBeAg血清学转换率、ALT复常率越高，病毒学耐药的发生率越低，该结果表明，24周时替比夫定对病毒的抑制强度能够预测2年时的治疗应答和耐药发生。

Keeffe指出，在开始治疗后第12周应对患者的病毒学应答进行初次评估，如HBV DNA下降<1log10，则定义为原发治疗失败，对那些可能并非由依从性导致的原发治疗失败患者，应改变治疗方案(图3)。而24周是另一个非常重要的时间点，根椐治疗24周时的应答情况，可将患者分为完全病毒学应答、部分病毒学应答或不充分的病毒学应答。

完全病毒学应答即HBV DNA<60 IU/ml(300 copies/ml)(标准PCR检测方法的检测下限)。对产生完全应答的患者，应在医生的指导下继续服用同一种药物治疗，随访间隔可延长至6个月。

部分病毒学应答即第24周时HBV DNA水平≥60 IU/ml且<2000 IU/ml(≥300且<104 copies/ml)，此时应该考虑再加用1种无交叉耐药的药物或每3个月随访1次，服药时间持续到48周。如果48周时仍是部分应答或转为不充分应答，除非HBV DNA水平稳定下降或几乎检测不到，否则应更换治疗方案。如果48周时变成完全应答，则继续按原方案治疗。

不充分的病毒学应答即第24周时HBV DNA水平≥2000 IU/ml(≥104 copies/ml)。应答不充分的患者应改用1种作用更强的药物或再加用另1种无交叉耐药的药物(图4)。一旦换药，应每3个月复查1次。治疗48周以上应根据检测结果确定复查间隔时间，如果HBV DNA降到PCR检测不到水平，则可将复查间隔时间从3个月延至6个月， 但伴有重大疾病的患者，无论病毒学应答情况如何，都应每隔3个月复查1次。

总之，通过Keeffe教授的讲解，与会者对CHB治疗“路线图”概念有了基本的认识:在临床实践中应用“路线图”可有效加强对CHB治疗的管理，并提高CHB治疗水平和减少耐药，最终为有效改善CHB患者的生活质量做出贡献。

5. 慢性乙型肝炎抗病毒治疗的耐药现状和对策

在本届年会上，来自世界各地的肝病学家对慢性乙型肝炎抗病毒治疗过程中出现的耐药问题进行了交流，美国Anna S.F.Lok进行了关于耐药问题的大会报告。以外，大会还收录了有关乙型肝炎病毒(HBV)耐药问题的论文十余篇，涉及耐药发生机制、治疗及预防等方面，现总结如下:

耐药现状
HBV耐药包括基因型耐药、病毒学反弹、临床反弹、表型耐药、交叉耐药。不同抗病毒药物应用后发生的耐药变异主要集中于DNA多聚酶的P区，但变异位点不同。

应用不同抗病毒药物进行治疗，治疗时间不同，HBV基因型耐药率亦不同，如恩曲他滨用药1年和2年时，基因型耐药率分别为9%~16%、9%~37%，替比夫定治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者1年和2年时，基因型耐药率及病毒学反弹率分别为4.4%和21.6%，治疗HBeAg阴性患者则分别为2.7%和8.6%。

耐药机制
HBV具有高复制性，每日可复制1012-13 copies，而逆转录酶缺乏校正能力，导致105个碱基被替换。因此，大量准种HBV同时存在，在抗病毒药物选择性压力的作用下，随着核苷类药物治疗时间的延长，病毒变异的发生率逐步增加，病毒变异后，由于氨基酸序列的改变，影响了核苷类似物与HBV多聚酶的结合，降低抗病毒的敏感性而发生耐药。

抗病毒药物应用时，是否出现病毒耐药以及耐药出现机会的多少，与多个影响因素有关，包括患者、病毒和药物三个方面，如患者依从性、免疫状况、既往用药情况、体重、用药前HBV DNA水平、病毒复制的能力、病毒基因型、药物的作用强度和速度、基因屏障和药代动力学，等等。在药物的选择性压力作用下，耐药突变病毒成为优势病毒株，在临床上表现为耐药。

抗病毒治疗后的早期病毒应答情况与耐药发生密切相关。拉米夫定治疗24周时，如果HBV DNA<200 copies/ml，则29个月时的YMDD变异率为8%，治疗24周时HBV DNA>104 copies/ml，29个月时变异率为64%。应用阿德福韦酯治疗48周时，HBV DNA水平<103 copies/ml和>106 copies/ml的患者继续用药至3年，病毒变异率分别是4%和67%。替比夫定治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者6个月时，HBV DNA水平为<103 copies/ml和>104 copies/ml的患者继续用药至2年，病毒变异率分别是4%和30%。

病毒复制率愈低，耐药发生率亦愈低，因此，抗病毒治疗在早期把病毒抑制至最低水平，则耐药发生率可降低。

耐药发生监测
在抗病毒的治疗过程中，患者应每3~6个月接受检测一次，病情不稳定者应每1~3个月检测一次，包括病毒学和生化学检测。了解患者的病毒变异和病毒及生化反弹情况，可在病毒发生变异时，尽早选择加用或换用其他抗病毒药物进行治疗。

基因型耐药的检测方法主要为INNO-LiPA HBV DR2和PCR直接测序法，前者灵敏度较高，但只能检测已知的耐药基因位点，后者灵敏度较低，但可检测已知的和新出现的耐药基因位点。

耐药治疗和预防
当HBV出现耐药后，应加用或换用无交叉耐药的抗病毒药。如发生恩替卡韦耐药时加用阿德福韦酯，替比夫定耐药时亦加用阿德福韦酯。

病毒出现耐药临床现的顺序是，首先出现基因型耐药，继之病毒学反弹，最后是生化学反弹，治疗时机应越早越好，可明显改善长期预后，减少失代偿的发生。

抗病毒治疗的适应证选择非常重要，可有效预防耐药的发生。① 避免不必要的用药，如HBV携带者不应接受抗病毒治疗。② 选择药物治疗时，应根据患者个体情况，选择耐药率低、抗病毒作用强的药物为一线用药。③ 年轻、未生育的患者，应首选干扰素治疗。④ 避免不必要的药物序贯和交替使用。⑤ 当患者的病毒载量高，需要联合用药时，应联合无交叉耐药位点的药物。⑥ 加强对患者的宣教，增强依从性，尽量避免药物漏用。⑦ 应用不同的抗病毒药物时，选择不同的早期应答判断时间点，判断和评价疗效，预测长期治疗发生病毒变异的可能性，必要时及时调整治疗方案，以提高长期治疗的病毒应答率、减少或延缓病毒变异及耐药的发生。

6.AASLD公布恩替卡韦四年研究数据:进一步证实了其对核苷初治慢乙肝患者的长期疗效

出色的四年强效病毒抑制和极低耐药发生率数据成为有力循证依据

核苷初治、HBeAg(+)患者接受恩替卡韦连续治疗4年的队列分析:达到并维持HBV DNA<300拷贝/毫升的患者比例逐年增加。

恩替卡韦(ETV)持续治疗4年的患者，91%在治疗中达到并维持HBV DNA不可检测水平(PCR法)，同时绝大多数患者ALT水平维持正常。

已报道的ETV-022研究结果证实，ETV 0.5 mg治疗核苷初治、HBeAg(+)慢性乙型肝炎(CHB)患者，与拉米夫定(LVD)100 mg相比，具有更强的病毒学、组织学和生化学活性，并且具有低耐药发生率。加州大学洛杉矶分校S. Han等对146例在ETV-022研究中接受ETV治疗，转入901研究后继续接受ETV治疗，二次治疗之间的停药间隔≤35天且持续治疗时间长达192周的核苷初治、HBeAg(+)患者进行了分析。

疗效分析:治疗的1~4年中，HBV DNA达到不可检测水平(<300拷贝/毫升)的患者比例分别为55%、83%、89%和91%(图1)。持续病毒载量维持在不可检测水平的同时，治疗的第3、4年额外有41%的患者血清e抗原消失和16%的患者血清e抗原转换;ALT降到并维持正常的患者比例在治疗的1~4年分别为65%、78%、77%和86%。

耐药监测: 108例患者在治疗192周时有PCR法HBV DNA检测值，HBV DNA >300 拷贝/毫升的患者有10例，其中1例在治疗139周时检测到有ETV基因型耐药的证据，同时出现L180M、M204V(LVDr)和S202G(ETVr)位点置换，此患者在第148周出现病毒学突破。在192周前中断研究治疗的33例患者中，末次HBV DNA检测>300 拷贝/毫升的患者有9例，这些患者的基因测序结果未发现ETV基因型耐药的证据。

本结果再次确认了ETV具有强效抗病毒活性和低耐药发生率，在长期的ETV治疗中能够达到并维持病毒学应答。

ETV-901延续治疗研究中对方案界定的无应答者的长期随访:多数无应答患者继续ETV治疗可达到并维持HBV DNA<300拷贝/毫升且无基因型耐药发生。

ETV-022和ETV-027研究中，679例起始接受ETV治疗的核苷初治患者，在最长达96周的治疗期中仅有30例患者被归为方案定义的无应答者，比例低于5%。其中21例无应答者由之前的研究转入901延续治疗研究，多数(57%)在整个ETV治疗过程中达到并维持HBV DNA<300 拷贝/毫升。 对无应答者的耐药监测没有发现恩替卡韦(ETV)基因型耐药的证据。

加拿大多伦多医院M. Sherman等对ETV-022和ETV-027研究中，起始接受ETV治疗的核苷初治患者中被方案界定为无应答者进行了分析。研究方案定义的无应答标准为，患者在第48周或第2年间分枝DNA(bDNA)法检测HBV DNA30.7 mEq/ml。679例核苷初治患者中符合这一标准的仅有30例，其中ETV-022研究27例，ETV-027研究3例，这些无应答者可以选择继续进行ETV治疗或研究之外的其他HBV治疗。

21例无应答者进入了ETV-901延续治疗研究，他们都来自ETV-022研究。分析结果显示:在整个ETV治疗期间，12例(57%)无应答者达到并维持HBV DNA不可检测水平，3例无应答者达到但没有维持HBV DNA不可检测水平，6例无应答者没有在ETV治疗期间达到HBV DNA不可检测水平。

耐药监测:基因序列检测和表型分析结果显示，在无应答者中没有发现有ETV基因型耐药的证据。

以上分析结果提示，ETV治疗核苷初治患者，无应答患者比例低于5%，而其中多数患者在持续ETV治疗中达到并维持HBV DNA不可检测水平(<300拷贝/毫升)。最重要的是，对于无应答者的耐药监测没有发现有ETV基因型耐药的证据。由此建议临床医生，对于ETV治疗应答不佳的患者应评估其依从性。

日本ETV临床Ⅱ期研究耐药监测结果:无论ETV治疗应答如何，持续治疗3年核苷初治患者仍保持极低耐药率

日本恩替卡韦(ETV)Ⅱ期临床研究的耐药监测结果显示:无论患者对恩替卡韦治疗的应答情况如何，核苷初治患者接受ETV 0.5 mg连续治疗3年，累计ETV基因型耐药发生率为1.5%;拉米夫定失效患者接受ETV 1.0 mg连续治疗3年，累计ETV基因型耐药发生率为29%。

全球ETV临床研究显示ETV具有强效的抗病毒活性，4年耐药监测结果显示，在核苷初治患者中因ETV基因型耐药导致的病毒学反弹率<1%。目前日本乙肝防治指南明确将ETV列为35岁以上慢乙肝患者的首选治疗。

日本冈山大学Haruhiko Kobashi 等对进入日本ETV Ⅱ期临床研究的患者进行了长达3年的耐药监测(ETV-060开放性延续治疗临床研究)。日本的3项Ⅱ期临床研究包括核苷初治患者中剂量探索研究、疗效确认的ETV-047和ETV-053研究，以及在LVD失效患者中剂量探索研究、疗效确认的ETV-052研究。

在耐药监测中，对于以下血清样本，用PCR直接测序法检测HBV多聚酶/逆转录酶序列上的位点置换:①病毒学突破，即经2次连续检测确认HBV DNA水平自治疗中的最低点上升≥1 log10的样本;②所有在治疗100周或148周HBV DNA水平处于可检测水平(>400 拷贝/毫升)的样本。

接受不同起始剂量ETV治疗的169例核苷初治患者中(图3)，3年耐药监测中仅有2例脱落，167例患者在3年治疗过程中有5例被发现有ETV基因型耐药证据有。66例起始以ETV0.5 mg/d连续治疗3年的患者中，仅1例(1.5%)在148周发现有ETV基因型耐药的证据(M204V+L180M+S202G)。

不同ETV起始剂量治疗的84例LVD难治性患者(LVDr)，3年耐药监测中仅有2例脱落，82例患者在3年治疗过程中被发现有ETV基因型耐药证据的有29例，其中21例发生病毒学突破。42例起始以ETV 1.0 mg/d连续治疗3年的患者中，12例(29%)出现ETV基因型耐药证据。

日本耐药监测结果显示，不论患者在ETV治疗中处于何种应答状态，ETV 0.5 mg治疗核苷初治患者持续3年的累计耐药发生率为1.5%;同样，不论患者在ETV治疗中处于何种应答状态，ETV 1.0 mg治疗LVD失效患者持续3年的累计耐药发生率为29%。此结果与ETV全球临床研究4年耐药监测结果一致。同时ETV基因型耐药的模式和之前的报道一致，都需要在LVD 2个耐药位点置换(L180M和M204V/I)的基础上，再加上1个ETV耐药位点置换[T184、S202和(或)M250]才能出现ETV基因型耐药。

ETV全球临床研究4年耐药监测结果和日本ETVⅡ期临床研究3年耐药监测结果进一步证实，ETV强效和高基因屏障的药物特性，使其在核苷初治患者中耐药发生率最低。

7.替诺福韦治疗核苷类药物经治的HBV感染者疗效显著

替诺福韦(TDF)是一种无环核苷酸逆转录酶抑制剂，由FDA批准用于抗人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的治疗。该药用于HIV合并乙肝病毒(HBV)感染患者的治疗时，显示出抗HBV(包括野生型HBV和拉米夫定耐药的HBV)的活性。

德国柏林学者B 觟mmel等从德国和荷兰的13个医学中心纳入121例慢性HBV感染者(HBV DNA>105 copies/ml)，其中男性87例，平均年龄为(45±12)岁，HBeAg 阳性者70例。在接受TDF治疗之前，105例患者接受过拉米夫定治疗，75例因拉米夫定耐药而接受阿德福韦(ADV)治疗。14例患者为基因型ADV耐药，6例因TDF不耐受而退出研究，共101例患者接受TDF治疗，平均(14.8±12)个月。

结果显示，HBV DNA从平均基线水平[(6.7±1.3)log copies/ml]下降到24周时的(3.8±1.1)log copies/ml和48周时的(4.1±1.2)log copies/ml。在24周和48周时，HBV DNA阴性(<400 copies/ml)的患者分别占72%和91%。研究亦未提示TDF耐药，未见复发患者。在TDF治疗平均(9±3)个月后，23%患者出现HBeAg血清转换。在治疗(13±6)个月时，4%患者HBsAg 降低。85例患者(70%)在基线时丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平升高，在TDF治疗48周后，78%患者ALT水平恢复正常。在治疗期间，未发生明显不良反应。

8.丙型肝炎治疗新进展

——来自2007年AASLD年会的报道
在本届美国肝病研究学会(AASLD)年会上，丙型肝炎的治疗依然是各国学者讨论的热点之一。以干扰素为基础的新剂型药物的研究为抗丙型肝炎病毒(HCV)治疗带来了希望，但尚需进一步临床研究加以证实。同时，为了改善无应答，提高持续病毒学应答(SVR)，干扰素治疗个体化的趋势也更加明显。

干扰素为主的治疗个体化
大剂量诱导治疗可提高HCV基因1型感染患者应答率
一项多中心随机开放试验将845例HCV基因1型感染的初治慢性丙型肝炎患者随机分为2组，第1组的治疗方案为24周聚乙二醇干扰素α-2a(PEG-IFN α-2a)，360 μg/周并联合利巴韦林(RBV)，随后给予24周PEG-IFN α-2a 180 μg/周并联合RBV，另一组给予48周PEG-IFN α-2a 180 μg/周并联合RBV治疗。HCV RNA检测显示，在治疗4、8、12周后，大剂量组HCV RNA降至15 IU/ml以下的患者分别为35%、61%和74%，常规剂量组则分别为26%、49%和60%，两组之间差异有显著性。

延长疗程可增加延迟应答或无应答患者的持续病毒应答
在一项多中心Ⅲ期临床研究中，研究者将942例对PEG-IFN α-2a治疗无应答的慢性丙型肝炎患者随机分为4组，给予第1组12周PEG-IFN α-2a，360 μg/周并联合RBV，随后给予60周PEG-IFN α-2a，180 μg/周并联合RBV治疗;给予第2组12周PEG-IFN α-2a，360 μg /周并联合RBV治疗，随后给予36周PEG-IFN α-2a，180 μg /周并联合RBV治疗;给予第3组72周PEG-IFN α-2a，180 μg/周并联合RBV治疗;给予第4组患者48周PEG-IFNα-2a 180 μg /周并联合RBV治疗。结果显示，72周PEG-IFN α-2a联合RBV治疗可显著增加患者的SVR率，4个组的SVR率分别为16%、7%、14%和9%。而大剂量诱导并不能改善SVR。在研究中，各组严重不良事件发生率相似，但在延长疗程组，因严重不良事件而终止治疗的患者比率高于其他组。

此外，将PEG-IFN α-2a疗程延长至72周还可增加延迟应答者的SVR，并降低复发率。在本届大会上，两项分别纳入101例和41例延迟应答患者的研究显示，在疗程延长后，延迟应答者SVR率分别从18%上升到38%和从52%上升到69%，复发率则分别从59%下降至20%和从32%下降到18%。

但是，在另一项随机对照研究中，研究者将1050例既往对PEG-IFN α-2a无应答的患者随机分为两组，予以其中一组患者90 μg /周的小剂量PEG-IFN α-2a，另一组不治疗作为对照组，并在基线、治疗1.5年和3.5年时，进行肝组织学检查，观察PEG-IFN α-2a连续治疗对肝脏疾病进展的影响。结果显示，对于基线时Ishak评分为 5或6的患者，连续小剂量治疗可以显著降低HCV RNA病毒负荷以及丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平，并可改善肝组织的炎症评分，但对于纤维化进展、肝细胞癌(HCC)以及疾病相关死亡率无显著影响。

对HCV基因2型和3型感染者的个体化治疗
在一项针对取得快速病毒学应答(RVR)患者的随机前瞻性研究中，在联合治疗6周后，停止RBV治疗并继续采用单剂PEG-IFN α-2a治疗6周，患者获得的SVR与PEG-IFN α-2a联合RBV治疗12周者相似。

在另一项对464例未获得RVR患者的研究中，基因2型感染者16周和24周疗程获得的SVR率为26.2%和53.5%，而基因3型感染者分别为26.5%和39.3%。因此，对于未获得RVR的基因2型和3型感染者，仍应坚持48周疗程。

抗病毒治疗的影响因素及对持续病毒应答的预测
一项荟萃分析比较了RVR和早期病毒学应答(EVR)对SVR的阳性预测和阴性预测情况，分析包括了6项HCV感染或HCV/艾滋病病毒(HIV)混合感染者采用PEG-IFN α-2b联合RBV治疗24周或48周的临床研究。分析显示，RVR对于SVR具有较高的阳性预测值，而未达到EVR能较好地预测患者不能达到SVR。因此，对于未达到EVR的患者，可以考虑停止治疗，特别是对于基因1型感染者和HCV/HIV混合感染者。

在一项关于RVR影响因素的研究中，RVR受基线HCV RNA的影响最显著，病毒负荷≤400000或>400000 IU/ml的患者之间有显著差异，其他影响RVR基线因素包括男性、基线时年龄<40岁、体质指数(BMI)≤27、基线ALT> 3倍正常上限(ULN)以及无肝硬化。此外，治疗前4周RBV用量也会影响RVR的获得，RBV剂量 >13 mg/(kg·d)者更可能获得SVR。另一项来自阿根廷的研究则发现，基线时纤维化水平是影响SVR的唯一因素。

9.抗HCV新药研究受关注

长效干扰素
目前，除了将干扰素α聚乙二醇化以外，延长干扰素半衰期的剂型主要有白蛋白干扰素和控释干扰素。在此次美国年会上，相关报告主要集中在对基因1型初治感染者以及既往干扰素治疗失败者的白蛋白干扰素α-2b与PEG-IFN α-2a治疗的比较研究。

一项随机开放多中心研究发现，在安全性方面，白蛋白干扰素α-2b和PEG-IFN α-2a相似，但接受白蛋白干扰素α-2b患者的生活质量更高。另一项开放随机Ⅱ期研究发现，白蛋白干扰素α-2b联合RBV的安全性好，但增加剂量并不能提高SVR。

一项关于控释干扰素α-2b的随机开放研究显示，抗病毒应答呈现剂量依赖性，其不良事件略多于目前已上市的干扰素，但安全性和患者耐受性良好。

HCV蛋白酶抑制剂VS-950
VS-950是一种口服HCV非结构基因(NS)3-4A蛋白酶抑制剂。此次会议上报告了几项相关的临床研究。一项研究是在联合PEG-IFN α-2a、RBV以及VS-950治疗28天后，继续给予PEG-IFN α-2a联合RBV治疗44周，结果显示，12例基因1型感染患者100%出现RVR，67%达到EVR，67%达到SVR，出现的不良事件与PEG-IFN α-2a治疗相似，研究过程中没有出现严重不良事件。

一项随机安慰剂对照Ⅱ期研究发现，260例基因1型感染的初治患者在VS-950 750 mg联合PEG-IFN α-2a和RBV治疗12周后，继续给予PEG-IFN α-2a和RBV治疗12周，患者SVR可达到61%(48/79例)，而VS-950 750 mg联合PEG-IFN α-2a和RBV治疗12周患者的SVR仅为35%(6/17例)。

另一项研究将323例基因1型感染的初治患者随机分为4组，分别给予PEG-IFN α-2a联合RBV和安慰剂治疗48周;PEG-IFN α-2a联合RBV和VS-950 750 mg，3次/日，治疗12周后给予PEG-IFN α-2a联合RBV继续治疗12周，随访12周;PEG-IFN α-2a联合RBV和VS-950 750 mg，3次/日，治疗12周，随访24周;PEG-IFN α-2a联合VS-950 750 mg，3次/日，治疗12周，随访24周。目前已完成后3组的随访，结果显示，SVR率分别为65%、59%和29%。在获得RVR的患者中，24周疗程和12周疗程患者的病毒学复发率分别为11%和22%，在未获得RVR的患者中，24周疗程和12周疗程患者的病毒学复发率分别为30%和75%。

既往对VS-950的研究发现，HCV NS3区V36、T54、R155和A156几个位点的突变最为常见。单个位点的突变即可逆转病毒的敏感性，如联合出现，将导致更高的耐药率，并使病毒复制得到补偿。此次AALSD会议上，有研究报告，16例患者在接受VS-950联合PEG-IFN α-2a或者单剂治疗后再给与PEG-IFN α-2a联合RBV，结果显示，在PEG-IFN α-2a治疗后，即可出现上述耐药突变所导致的病毒学突破。

RNA聚合酶抑制剂R1626
R1626是一个正在研究中的核苷类RNA聚合酶抑制剂。一项多中心随机双盲Ⅱ a 期研究目前仅完成4周，阶段性总结发现，大剂量R1626组伴有严重白细胞减少和消化道不良事件，但未发现对R1626耐药突变的发生，即使在出现病毒学反弹的8例患者中，也未检测到突变。

还有一项报告将上述研究与另一研究综合起来，重点关注体外发现的R1626耐药突变位点S96T或S96T/N142T，该突变可导致HCV复制子对药物的敏感性大幅降低，但是体内研究并未发现耐药突变，研究者认为，R1626具有较强的基因屏障作用。

10.非酒精性脂肪性肝病

在本届肝病年会上，非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的研究仍是众多学者关注的热点。会上Day 和Angulo教授分别就NASH的发病机制和治疗作了专题报告，Diehl和Yerian教授主持了“脂肪与肝脏”的专题会议，内容包括脂肪肝的组织学特征和病理生理学特点，脂肪肝对其他肝病进展的影响以及脂肪肝的治疗对策，此外，还进行了“单纯性脂肪肝是否有害”的讨论。此次大会还汇集了许多脂肪肝研究相关的论文，以大会论文交流和壁报交流的形式展示，现摘选其中4篇大会交流论文与大家共享。

NAFLD也是一种遗传性疾病
NAFLD的种族差异提示了在脂肪肝发病过程中存在遗传因素。遗传因素对NAFLD的发病存在许多未知影响，因此，美国加州大学Schwimmer等学者进行了相关研究。

研究纳入经肝活检确诊为NAFLD的30例青少年患者，平均年龄为13岁，平均体质指数(BMI)为30 kg/m2，患者家属中8岁以上的成员均接受磁共振成像(MRI)、肝脂肪定量和相关实验室检查。

结果显示，接受检查的家庭成员共93名，平均年龄为32岁(8~69岁)，平均BMI为29 kg/m2。在这些家庭成员中，丙氨酸氨基转移酶(ALT)异常的儿童占45%，成人占25%。患者的同胞亲属中脂肪肝患病率为45%，64%成年家庭成员合并脂肪肝。

这项研究的结果提示，每个首发NAFLD患者，至少有1位亲属患NAFLD，共84%家庭成员患脂肪肝。其中，2例患者通过MRI检查，发现了以前未被诊断的肝硬化。统计结果提示，NAFLD的遗传危险为56%(P=0.01)，校正年龄、性别和BMI后，NAFLD的遗传危险为68%(P=0.01)。

研究者认为，青少年NAFLD患者的家庭成员是脂肪肝的高危人群，但是，家族遗传因素是否为NAFLD的主要决定因素，尚需进一步研究以确定在NAFLD发展过程中，环境与遗传因素的相互作用。

果糖诱导的高尿酸血症与NAFLD发病可能相关
肥胖被认为与果糖(FRU)摄入总量增加有关，果糖摄入过多使肝脏内丙酮酸和乳酸产物增加，脂肪酸氧化减少且酯化增多，三磷酸腺苷(ATP)生成减少，而肝脏内ATP缺乏可使尿酸形成增加。FRU诱导的高尿酸血症进而导致内皮功能紊乱和胰岛素抵抗，这可能与NAFLD发病有关。为了验证这个假说，美国杜克大学胃肠病学系的Abdelmalek等进行研究。

研究者收集341例成人NASH患者的调查问卷，统计患者在接受肝活检6个月内的膳食情况，分析FRU摄入量与高尿酸血症[血清尿酸(SUA)>5.5 mg/dl]、稳态模式评估法的胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)和肝组织学特征的关系。

结果显示，与无FRU摄入者相比，FRU摄入者的高尿酸血症患病率增高，且与FRU摄入量呈剂量依赖关系(P<0.002)，在校正总热量及BMI后，与无FRU摄入者相关的比值比为2.4(P=0.036)。

SUA升高与高甘油三酯(P=0.0175)、高总胆固醇(P=0.008)、低高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C，P=0.06) 相关。同时，校正混杂因素后，患者的FRU摄入量与其肝细胞气球样变、炎症病变和纤维化评分相关(P<0.05)，但SUA与NAFLD活动性评分和纤维化分期无关。

研究者认为，升高的SUA与血脂紊乱相关，且独立于胰岛素抵抗，与组织学肝损害不相关，FRU摄入量与肝脂肪性疾病呈负相关，而与肝细胞气球样变和纤维化分期呈正相关。

荟萃分析提示:减肥手术可改善NAFLD病情
许多肥胖症患者同时患NAFLD。美国Mummadi等学者进行了一项荟萃分析，评价减肥手术降低体重对NAFLD患者的肝脏组织学特征改变的影响。

研究者从MEDLINE、EMBASE、Cochrane数据库(均为1990-2007年)中检索收集了42项相关研究，其中16篇文献中包含了肝脏组织学随访结果。对这16篇文献中的数据进行分析，结果显示，共纳入762例NAFLD患者，女性占81%。患者接受减肥手术至第二次接受肝活检的时间为8~41个月，最常用的术式为胃旁路术(RYGBP)。

术后肝活检结果显示，NAFLD患者的肝脏组织学得到改善者为558/762例(72.33%)，其中肝脂肪变性(脂肪性肝炎)得到改善或明显好转者为456/568例(80.28%)，完全康复者为296/568例(52.1%)，仅17/568例(2.9%)术后病情加重。初次肝活检提示，268例患者发生了肝纤维化病变，其中112例(41.79%)肝纤维化得到改善，68例(25.37%)未见改变，44例(16.41%)肝纤维化病变加剧。

研究显示，减肥手术后肝组织学损伤完全康复者占58.76%，但各项研究之间存在异质性。研究者认为，绝大部分肥胖症患者接受减肥手术后，其肝脂肪变性和炎性坏死可以得到改善，甚至完全治愈。

吡格列酮可用于不伴糖尿病的NASH患者治疗

NASH可导致慢性肝病，但目前的治疗方法有限。既往研究显示，噻唑烷二酮类药物具有胰岛素增敏作用及抗炎、抗纤维化作用，可有效用于合并糖尿病的NASH患者的治疗。英国诺丁汉大学医院消化疾病中心Aithal等学者的一项随机双盲试验提示，不伴有糖尿病的NASH患者接受吡格列酮治疗1年，可显著改善代谢紊乱和肝组织学损伤。

该研究纳入74例肝活检诊断为NASH的患者，均不伴糖尿病，分为安慰剂组和吡格列酮(30 mg/d)组，疗程1年，同时进行饮食治疗和锻炼。结果显示，在为期1年的吡格列酮治疗过程中，安慰剂组患者的舒张压(P<0.001)、ALT(P=0.016)显著下降，而血糖(P=0.002)、糖化血红蛋白(HbA1c，P=0.045)和血肝纤维化标志物[透明质酸(P=0.012)、基质金属蛋白酶抑制剂-1(TIMP-1，P=0.008)、氨基末端前肽Ⅲ型胶原(P=0.015)]显著升高。吡格列酮组患者舒张压(P=0.02)、肝酶(包括ALT和GGT，P<0.001)和铁蛋白(P=0.016)均显著下降，但患者体重轻度增加(P=0.004)。

与安慰剂组相比，吡格列酮组患者体重增加(P=0.042)，血糖(P=0.021)、HbA1c (P=0.006)、胰岛素C肽(P=0.015)、ALT(P=0.009)、GGT(P=0.002)、铁蛋白(P=0.012)和TIMP-1 (P=0.015) 均显著下降。术后肝活检显示，两组患者肝脂肪变、小叶内炎症和纤维化均显著改善，但安慰剂组肝细胞损伤加重，Mallory小体增多，而治疗组显著改善，并且治疗组各项组织学指标均较安慰剂组显著改善。

11.肝纤维化/肝硬化研究进展

本届年会发言中涉及肝纤维化/肝硬化的内容有肝星状细胞(HSC)、肝纤维化发生及无创性检查研究，壁报交流中有大量关于肝硬化门脉高压及其他并发症的研究。关于肝纤维化无创性检查的研究较往届明显增加。

发病机制
大量研究显示，发生肝纤维化的中心环节是HSC的增生和激活，活化HSC大量合成细胞外基质(ECM)蛋白，ECM大量堆积导致肝纤维化。各国学者致力于肝纤维化发生机制研究，以期发现更多、更有效的治疗靶点，使肝纤维化逆转成为可能。

Anna Rueland等研究发现丙型肝炎患者肝脏中趋化因子CC5配体RANTES表达与肝纤维化严重程度呈正相关。敲除了RANTES基因的小鼠collagen Ⅰ α1表达下降，基质金属蛋白酶(MMP)9表达增加，肝纤维化明显减轻，证明RANTES在肝纤维化发生中起重要作用，可作为治疗靶点。

本次会议对HSC中Toll样受体(TLR)在纤维化中的作用有了更深入研究。Jinsheng Guo等发现TLR4不同的单核苷酸多态性导致纤维化发生率不同，其中399位氨基酸突变为苏氨酸的变异体纤维化发生率更高，功能性单核苷酸多态性筛查可能有助于识别纤维化高危险基因。

肝细胞生长因子(HGF)可抑制TGF-β功能，延缓纤维化进程。日本的Yutaka Inagaki研究发现， HGF可增强转录调节因子galectin-7的功能，而后者过表达时明显抑制collagen 1A2表达，发挥抗纤维化作用。Anna Moles发现酸性神经鞘磷脂酶(ASMase)可抑制HSC活化，而组织蛋白酶cathepsin B在HSC活化时增加，这些因子都可能成为治疗肝纤维化的潜在靶点。

HCV-HIV合并感染者较单纯HCV感染者纤维化进程快。Raffaele Bruno等发现HIV编码的gp120蛋白可调节HSC功能，激发其趋化性，增加胶原表达。Elisabetta Ceni等发现载脂蛋白AI 调节蛋白1(APR-1)在HSC活化时表达增加，并可调节HSC侵入性和胶原合成。

肾素-血管紧张素系统(RAS)在肝纤维化中发挥重要作用，其中血管紧张素Ⅱ可活化HSC。Christoph H最近发现血管紧张素转换酶2(ACE2)在慢性肝损伤后期表达增加，ACE2可降解血管紧张素 Ⅱ，抑制肝纤维化发生。

Montserrat Moreno发现人生长激素释放多肽ghrelin可减轻肝纤维化及肝细胞损伤，也可作为纤维化治疗的潜在靶点。Eran Elinav将瘦素蛋白与受体结合位点Ⅲ的氨基酸定点突变后，突变的瘦素可与受体结合，但不能引发下游一系列细胞内信号转导，并可抑制HSC活性，明显减轻慢性炎症和肝纤维化。整合素αVβ6在正常肝脏中几乎不表达，在啮齿类及人类肝纤维化时明显高表达，可调节肝脏基因表达和酶的活性。Yury Popov用一种小分子αVβ6抑制剂治疗纤维化模型效果满意。

无创性检查
肝纤维化的无创性检查包括:① 血清学生化标志物检测，分为直接指标如基质分子、基质成分裂解物、MMP及其抑制剂、相关细胞因子和间接指标如丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、血小板计数、凝血酶原时间、总胆红素等，近年常采用多种血清学生化标志物组合的数学诊断模式，如SHASTA index、FibroTest score、Forns’ score、APRI、FIBROSpecrLISM等;② 影像学诊断，主要手段有超声成像、计算机X线断层扫描(CT)、磁共振成像(MRI)纤维内镜等，最新的Fibroscan是一种一维的瞬时弹性成像系统。

本次大会报告了大量无创性检查的应用及诊断肝纤维化的比较结果。Damien Lucidarme等研究认为IQR/LSM(四位数间距/肝脏硬度检测值)比值对于Fibroscan诊断肝纤维化的准确率十分重要，若IQR/LSM>0.2，应考虑采用新方法再次测定肝脏硬度或进行肝活检。

Stella M.Martinez等发现多种无创性检查组合使用可准确诊断肝纤维化/肝硬化，其中最佳组合是Fibroscan合并其他间接纤维化标志物数学组合，如APRI或Forns’ score。日本的Masato Yoneda用Fibroscan检查发现NASH患者肝脏硬度增加，并经肝活检证实，证明Fibroscan可有效预测NASH患者肝纤维化程度。

Laurent Huwart等认为磁共振弹性成像法优于超声弹性成像法和间接纤维化标志物数学组合APRI。FT(FibroTest)在区分严重和轻微/无纤维化病例时准确度优于肝活检，但对纤维化程度介于其间者无明显优势。

并发症
门脉高压症 主要由肝内血管阻力与内脏动脉血流量增加所致。针对性治疗包括:① 改善肝内循环，目前主要针对HSC为基础的血管重建，如抑制HSC向肝窦聚集的伊马替尼和他汀类药物;② 改善体循环，常规治疗包括β受体阻滞剂、血管加压素和生长抑素等，另有一些针对内源性大麻酯、抗生素及TNF和内毒素抑制剂的治疗需进一步评估，针对门脉高压时血管结构变化的治疗是一个新方向，特别是eNOS和VEGF在血管结构改变和血管舒张中发挥重要作用，抑制这些信号转导途径可减轻血管扩张和结构重建;③ 改善侧支循环，最有效的方法和研究热点仍是针对VEGF和侧支循环血管处前体细胞的治疗，许多抗血管生成疗法目前已进入动物模型研究并取得良好效果，但对肝硬化及门脉高压的效果仍需进一步论证，随着抗血管生成药物如avastin的出现，这些方法将受到更多重视。

肝肾综合征 目前临床随机对照研究资料很少，本届大会上专家给出一些治疗建议。对于Ⅰ型患者，我们应评价其是否适合肝移植，并确定优先肝移植的适应证及必要的准备，如联合使用血管收缩药物和白蛋白，对于药物治疗无效的患者可考虑给予TIPS治疗。只有对血管收缩剂无反应者才考虑肾移植。对于Ⅱ型患者，同样首先考虑肝移植。肝移植前也可使用血管收缩药物和TIPS。只有在大量腹水导致严重高尿钠(>30 mEq/d)时才使用利尿剂。限制钠摄入(80~100 mEq/d)。存在低钠血症者还要限制液体入量(1~1.5 L/d)。对于反复发作/张力性腹水的患者可重复大量放腹水并输注白蛋白。

肝性脑病 对这一最严重和发病机理最不清楚的并发症的治疗仅限于早期识别并治疗诱因，目前有效的是乳果糖灌肠剂和静脉注射门冬氨酸-鸟氨酸。

[责任编辑:唐雷 ]