目的 回顾性总结他克莫司（FK506）在胰、肾同期联合移植（SPK）中的应用经验。
方法 37例SPK受者，术后早期采用抗淋巴细胞球蛋白（最初3例）或抗白细胞介素2受体单克隆抗体（34例）诱导治疗，采用FK506、霉酚酸酯（MMF）和皮质激素维持治疗。FK506于术后第3~4天开始口服，起始剂量为0.05~0.08mg·kg-1·d-1, 3~5d后根据血药浓度调整用量，血FK506的浓度谷值，术后1个月维持在10~12μg/L，2~3个月为6~10μg/L，3个月后为4~8μg/L。
结果 37例术后均停用胰岛素，仅1例（2.7%，1/37）术后6个月死于急性心肌梗死，受者、移植胰、移植肾1年存活率均为97%。空腹血糖恢复正常的时间为（13.4±8.9）d。28例1型糖尿病患者术后空腹血糖恢复正常时间为（9.7±3.2）d，9例2型糖尿病患者术后空腹血糖恢复正常的时间显著延长，为（23.0±11.7）d。1年内急性排斥反应发生率为13.5%（5/37），其中4例为单纯移植肾排斥，1例同时累及移植胰腺和肾脏；2例经激素冲击治疗后逆转，1例经激素和抗淋巴细胞球蛋白治疗后逆转，另2例经激素冲击治疗后，血肌酐一度下降，但2~3个月后因再次发生排斥反应血肌酐逐渐上升，恢复血液透析，但移植胰功能良好，其后行再次肾移植。
结论 以FK506为基础的免疫抑制能安全、有效地预防SPK后的排斥反应。
关键词 胰腺；肾；移植；他克莫司；移植物排斥
强效免疫抑制剂他克莫司（FK506）已广泛应用于临床器官移植。近几年，欧美国家接近90%的胰、肾同期移植（SPK）病例采用FK506为基础的免疫抑制方案。2000年1月至2006年8月，我们共施行了40例SPK，其中37例首选FK506为基础的免疫抑制治疗方案，本文回顾性分析37例SPK受体使用FK506的资料，旨在探讨FK506在SPK中应用的有关问题。
资料与方法
一、一般资料
37例中，男性25例，女性12例，年龄（45.8±8.3）岁。其原发病，28例为1型糖尿病并发尿毒症，其中1例曾接受肾移植，因慢性移植肾肾病切除移植肾；9例为2型糖尿病并发尿毒症。术前胰岛素用量为（23.5±9.8）IU/d。28例群体反应性抗体（PRA）阴性，8例淋巴细胞毒交叉配合试验＜0.10，1例淋巴细胞毒交叉配合试验为0.40。供、受者HLA抗原氨基酸残基配型，3例无抗原错配，8例1个抗原错配，11例2个抗原错配，13例3个抗原错配，2例4个抗原错配。除1例采用胰液膀胱引流术式外，其余36例采用改良的胰液空肠引流术式。
二、免疫抑制治疗
最初的3例术后早期应用抗淋巴细胞求蛋白（ALG）诱导治疗8~10ｄ，其余病例应用两剂巴利昔单抗（19例）或达利珠单抗（15例）诱导。初始治疗首选FK506霉酚酸酯（MMF）及泼尼松（Pred）。FK506与术后第3~4天开始口服，起始剂量为0.05~0.08 mg·kg-1·d-1，3~5天后根据血药浓度（采用全血微粒子酶联合免疫分析法测定）调整用量。FK506的目标浓度，术后1个月内维持在10~12μg/L，2~3个月为6~10μg/L，3个月后为4~8μg/L。术中、术后第1、2天分别为静脉注射泼尼松龙200~500mg/d，环磷酰胺200mg/d。术后3d开始口服泼尼松80mg/d，每天递减10mg，至10mg/d维持，如发生感染、切口延迟愈合或消化道出血等情况，酌情停用激素。术后未发生排斥反应者，于术后6~12个月逐渐停用Pred。MMF于术后第3天开始口服，剂量为30mg·kg-1·d-1。
三、排斥反应的诊断
出现不明原因的血肌酐、血糖或血淀粉酶升高，常规作移植肾穿刺活检，依照Banff 97标准诊断。
四、统计学处理
用SPSS软件（13.0版）处理，所得数据以均数±标准差表示，术前和术后3个月胰岛素释放数据的比较采用成对双样本均值t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。
结果
一、受者存活及移植物功能恢复情况
术后随访4~24个月，37例均停用胰岛素，停用胰岛素的时间为术后（8.3±4.5）d，空腹血糖恢复正常的时间为（13.4±8.9）d。28例1型糖尿病患者术后空腹血糖恢复正常的时间为（9.7±3.2）d，9例2型糖尿病患者术后空腹血糖恢复正常的时间显著延长，为为（23.0±11.7）d。术前和术后3周服糖前后不同时间的胰岛素水平和和C-肽水平见表1、2。血淀粉酶恢复正常的时间为（9.3±7.0）d。发生肾功能恢复延迟（DGF）7例，血肌酐恢复正常时间为（58.2±16.8）d，其余30例血肌酐恢复正常时间为（7.7±5.4）d。住院时间为（49.4±23.7）。1例术后6个月死于急性心肌梗死，死亡时移植胰、肾功能正常，其余患者存活。受者、移植胰和移植肾1年存活率为97%。
表1 术前和术后3周血清胰岛素释放试验
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时间
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n
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服糖前后不同时间的胰岛素水平（Mu/L）
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0h
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1h
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2h
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3h
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术前
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37
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7.5±7.4
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13.7±10.4
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14.4±11.5
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14.0±10.8
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术后3周
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37
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11.7±5.7
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46.4±40.5
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57.9±46.6
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46.2±27.3
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P值
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<0.05
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<0.01
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<0.01
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<0.01
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表2术前和术后3周血清C－肽释放试验
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时间
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n
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服糖前后不同时间的C－肽水平（Mu/L）
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0h
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1h
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2h
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3h
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术前
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37
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5.84±4.53
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6.85±4.36
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8.17±5.13
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9.21±5.65
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术后3周
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37
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5.68±4.79
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8.88±5.63
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11.63±6.77
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12.01±6.47
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P值
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>0.05
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<0.05
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<0.01
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<0.05
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二、排斥反应
1年内共有5例（13.5%，5/37）发生移植肾急性排斥反应，均经活检证实，按Banff 97标准分级：i2，t2，v0，g0 1例；i2，t1，v0，g0 1例；i1，t1，v0，g0 3例。2例急性排斥反应分别发生于术后21d和40d，因逐渐恢复正常饮食后，进食量增加，FK506吸收率下降，调整剂量仍难以达到药物目标浓度而发生急性排斥反应，经激素冲击治疗，排斥反应被逆转。1例急性排斥反应发生在术后6个月，肺部巨细胞病毒（CMV）感染治愈后3周，出现血肌酐升高，并伴有空腹血糖和血淀粉酶升高，推测移植胰亦发生排斥反应，经激素冲击和抗胸腺球蛋白（ATG）治疗，排斥反应被逆转。此例患者在治疗CMV感染期间曾停用MMF4周，停用FK506 2周，治疗器持续4周。另2例急性排斥反应发生在术后12个月，其中1例由于胃肠道反应，而将FK506和MMF转换成环孢素A（CsA）和硫挫嘌呤（Aza），CsA吸收不稳定，另一例则因患者常漏服免疫抑制剂及自行减量所致。此2例经激素冲击治疗，血肌酐一度下降，但2～3个月后血肌酐逐渐上升，恢复血液透析，移植胰功能良好，并分别于术后16个月和18个月行再次肾移植，血肌酐恢复正常。切除的移植肾病理检查，均提示慢性移植肾肾病。
三、免疫抑制治疗方案的转换情况
本组共有9例将FK506转换为CsA，其转换原因，3例因当地无法测药物浓度而于出院前转换；1例因经费问题于术后1个月转换；1例因FK506吸收不良，于术后第23天转换；1例出现严重胃肠道反应，于术后11个月转换为CsA和Aza；其余3例为2型糖尿病患者，术后空腹血糖水平高于正常，但术后3周血清胰岛素释放和C－肽释放均在正常范围，分别于术后第19、40天转换为CsA，转换后约1周，3例空腹血糖恢复至正常水平。另有5例将MMF转换为西罗莫司（SRL），其转换原因，2例因中性粒细胞减少，1例因严重腹泻，2例因经费问题。
四、术后血FK506浓度
术后1、2、3、4周的血FK506浓度谷值分别为（14.8±7.2）μg/L、（9.22±4.9）μg/L、（6.2±2.1）μg/L和（7.5±2.1）μg/L。
五、药物不良反应
失眠1例，调整药物浓度，并给予镇静剂对症治疗，2个月内好转。上肢震颤1例，发生在术后半个月，程度较轻，与FK506浓度升高有关，未采取任何处理，随FK506减量而自行缓解。严重胃肠道反应1例，MMF转换为Aza后症状未能缓解，在FK506转换为CsA后症状逐渐消失。3例术后空腹血糖恢复正常的时间延迟，需将FK506转换为CsA。
讨论
一、 SPK术后免疫抑制剂的选择
由于胰腺是高免疫原性器官，尤其是在采用以CsA、Aza为基础的免疫治疗方案时期，SPK的排斥反应发生率高达50％～80％。80年代至90年代中期几乎所有SPK受者均应用CsA，FK506问世后，由于其疗效优于CsA，越来越多的移植中心在SPK后常规使用FK506＋MMF方案，1993年应用CsA的比例为98％，至2003年已降至9％，而FK506则由0上升至87％。FK506用于SPK的优势在于：（1）免疫抑制作用强，排斥反应发生率低，能提高移植物长期存活率；（2）能降低移植后血栓形成的发生率；（3）具有拟激素样作用，可减少激素用量或停用激素，有利于预防移植后糖尿病（PTDM）。因此，FK506和MMF联合应用使胰腺移植术后远期撤除激素成为可能，是目前SPK术后最常用的免疫抑制方案。
FK506的应用使SPK受者的存活率明显提高。欧洲一项多中心前瞻性研究结果表明，采用FK506、MMF及Pred联合的方案，半年后停用Pred，FK506组移植胰3年存活率显著高于CsA组，分别为89.2％和72.4％，3年内经活检证实的中、重度排斥反应，FK506组为3％，CsA组为28％，FK506组MMF的用量亦低于CsA组，FK506组仅8.7％的病例需其它药物替代FK506，而CsA组高达35.3％的病例因各种原因转换为FK506。国内杨蕾等报告，17例胰液膀胱引流式SPK，其中2例应用抗白细胞介素2（IL－2）受体单克隆单体，3例应用莫罗单抗－CD3进行免疫诱导，CsA、MMF（或Aza）、Pred维持方案，移植肾急性排斥反应发生率为35.3％（6/7），合并移植胰腺急性排斥反应发生率为11.8 | 