目前，肝移植已经成为治疗各种终末期肝病的有效措施,而急性排斥反应(AR)则是肝移植术后最常见的并发症之一，其组织病理学表现主要是：汇管区混合炎症细胞浸润、胆管炎和血管内皮炎。肝移植后AR是一各以细胞免疫为主、体液免疫为辅的特异性免疫反应，但肝脏由于其自身解剖和生理学因素以及一些非实质细胞的影响，使其在发生AR时具有与其他移植器官不同的特点。在肝移植AR过程中，众多的肝非实质细胞通过各种分子机制发挥着各自不同的功能，现分述如下：

一、树突状细胞（DC）
肝脏DC主要存在于肝门管区基质、胆管及肝窦附近，为不成熟的DC。肝脏枯否氏细胞和肝窦内皮细胞可分泌白细胞介素-10（IL-10）和转化生长因子-β（TGF-β），而肝细胞受自分泌和旁分泌TGF-β作用后亦分泌IL-10，这些细胞因子可抑制肝脏DC的成熟，使其主要组织相容性复合物（MHC）-Ⅱ类分子强于枯否细胞而弱于脾脏及骨髓来源的DC，同时DC表面共刺激分子CD40、CD54、CD86等表达水平低，缺乏成熟标记CD83等[1]。肝脏DC是肝脏内功能最强的抗原呈递细胞（APC），在肝AR发生过程中担当了中心性、关键性的角色[2]。肝移植后，肝脏DC通过吞噬、胞饮或细胞膜上表达的介导吸附性内摄作用的多种受体对异体抗原进行捕获和加工，DC捕获抗原后会提供成熟信号，使其捕获抗原能力迅速下降，并在逐渐成熟过程中发生迁移，同时形成（MHC）-Ⅱ类型分子-多肽复合物，与T细胞的受体结合，并表达成熟DC细胞表面的标志物CD40、CD54、CD83、CD86等，提供共刺激信号；同时，分泌IL-12等细胞因子作为第三信号，从而诱导并刺激T细胞的增殖活化，而增殖活化的T细胞表达的CD40L又可与DC的CD40相互作用，促进DC的成熟活化，从而介导免疫反应[3]。

二、淋巴细胞
移植器官的AR主要是激活了受者体内的细胞免疫机制，在肝移植AR中，T淋巴细胞是最重要的效应细胞，参与了与移植抗原的识别、增殖活化、免疫调节、溶细胞效应等多层次免疫应答。淋巴细胞对APC呈递的抗原识别包括直接识别和间接识别两种途径[4]。其增殖与活化则至少需要两种途径的参与：一是T细胞受体识别MHC类分子-抗原肽复合物信号；二是共刺激信号，为T细胞抗原特异性激活所必需，启动、维持并调节活化级联反应，决定了T细胞是活化增殖、抑或转变为无反应状态甚至凋亡。除了CD28-B7和CD40-CD40L这两条最重要的共刺激通路以外，一些共刺激分子的亲成员如诱导共刺激-ICOS、程序性死亡-1（PD1）和B、T淋巴细胞弱化子-BTLA最近也相继被发现[5]。活化后的淋巴细胞又可通过分泌IL-1、肿瘤坏死因子α（TNF-α）等细胞因子以及表达CD40L促进DC的成熟，上调节器其共刺激分子如B7的表达，并上调内皮细胞表达CD40分子及促进内皮细胞分泌细胞粘附分子等细胞因子。同时，在细胞粘附分子及趋化因子的诱导下，淋巴细胞向肝组织内聚集，在组织病理学上表现为大量的CD4+和CD8+T淋巴细胞在肝汇管区浸润。实验表明，阴断动物的CD40通路可以抑制AR并延长移植物的存活[6]。
1.CD4+辅助性T细胞（CD4+Th细胞）
CD4+Th细胞可分泌多种细胞因子，对于其他淋巴细胞亚群的增殖与活化起着至关重要的作用。根据其分泌细胞因子的不同，可将Th细胞分为Th1和Th2两类，Th1细胞主要由IL-12诱导活化，产生γ干扰素（IFN-γ）、IL-2、IL-12、TNF-β/α等，在肝移植排斥反应中起到促进细胞毒性T细胞（CTL）的产生、诱导巨噬细胞活化、增强抗原呈递细胞的活性、表达选择素受体、介导细胞免疫作用。Th2细胞分化主要由IL-4诱导，产生IL-4、IL-5、IL-6和IL-10，能刺激B细胞分化、调节体液免疫，下调DC表达共刺激分子，并能激活嗜酸性料细胞和肥大细胞[7]。Th1细胞与Th2细胞之间也可相互作用，Th1细胞分泌的IFN-γ可抑制Th2细胞的增殖与分泌细胞因子，而Th2细胞分泌的IL-10亦可抑制Th1细胞的增殖与活化[8]。因此，许多研究认为，Th1/ Th2向Th1细胞的极化与肝移植AR密切相关，也有研究认为，Th1与Th2型号的免疫应答只代表了细胞因子功能向两个极端的分化，利用能同时阻断Th1和Th2的免疫应答而非抑制免疫应答向Th1型号转化的免疫抑制治疗，能延长移植物的存活时间[9]。
2．细胞毒性T细胞（CTL）
CTL大多为CD8+T细胞，在Th1分泌的细胞因子促进下增殖活化。在肝移植AR发生时，T细胞最终必须经过CTL对靶细胞产生溶细胞效应。CTL主要通过两条途径发挥其溶细胞效应，一条为为穿孔素/颗粒酶途径，另一条则为FasL/Fas途径[10]。实验证明，穿孔素和颗粒酶的表达状态与肝脏AR严重程度相关，并可作为肝移植后肝穿孔刺标本鉴别诊断的指标[11]。

三、嗜酸粒细胞
嗜酸粒细胞在肝门汇管区的浸润是肝移植AR的组织病理学特点之一。天空发现，在肝移植AR发生时，Th2细胞被激活并释放多种细胞因子如IL-4、IL-5、IL-13，促进内皮细胞表达一种CC趋化因子-嗜酸粒细胞活化趋化因子（eotaxin），并上调内皮细胞表面细胞粘附分子VCAM-1的表达，可以与嗜酸粒细胞表面相应的受体VLA-4结合[12]，IL-5与eotaxin共同作用介导嗜酸粒细胞在肝脏内聚集，释放白三烯、主要碱性蛋白、嗜酸粒细胞阳离子蛋白等，从而介导对胆管上皮及血管内皮等靶细胞的免疫损伤。已有大量实验表明，嗜酸粒细胞在肝门汇管区以及血中的细胞计数可作为判断肝移植AR的一种有效指标[13]。

四、内皮细胞（EC）
肝脏内的内皮细胞对细胞因子具有高度反应性，并表达与淋巴细胞相互作用的多种分子，在将T细胞选择性募集至肝脏内的过程中发挥重要的作用，并通过与淋巴细胞的相互作用启动AR。淋巴细胞向移植肝组织内募聚的过程是肝移植AR的初级阶段，这一过程涉及一系列粘附分子介导的内皮细胞与淋巴细胞间的相互作用。研究发现，在AR发生的早期，细胞粘附分子及淋巴细胞相应配体的水平增高显著[14]。肝脏内皮细胞可表达细胞粘附分子，共有三大类，第一类是选择素家族，包括P-选择素、E-选择素、L-选择素；第二类是免疫球蛋白超家族，包括细胞粘附分子-1和2（ICAM-1、ICAM-2）、血管细胞粘附分子-1（VCAM-1）和血小板源性内皮细胞粘附分子-1（PECAM-1）；第三类是目前研究尚无法定论的一类分子，主要包括血管粘附蛋白-1（VAP-1）和最近发现的上皮细胞钙粘蛋白（E-cadherin）和CD44等[15]。在细胞粘附分子的作用下，淋巴细胞在内皮细胞上发生滚动、锚定及稳定的粘附并穿孔机越内皮细胞向移植物组织内移行[15]。最近发现，内皮细胞表达式钙蛋白酶的活性增加与AR 发生时淋巴细胞的渗出相关[16]。

  同时，许多研究表明，肝脏内的内皮细胞是DC及枯否细胞之外叠加种具有抗原呈递作用的细胞，内皮细胞可构成性表达MHC Ⅰ和Ⅱ类分子；表达人刺激分子，具有呈递抗原给T细胞的能力，从而刺激CD4+T细胞活化，启动AR[17]。但有研究发现，肝脏不同部位的内皮细胞质有着显著的不均一性，如肝窦内皮细胞不表达门管区血管内皮细胞表达的P-选择素、E-选择素，却表达门管区血管内皮细胞缺乏的清道夫受免疫攻击和CD36，这可能与肝移植AR发生时，肝血窦内皮细胞受免疫攻击的程度不同相对较轻相关。另外，增殖活化后的淋巴细胞通过表达细胞因子及其它免疫力分子促进内皮细胞质的活化。IL-1、TNF-α可刺激内皮细胞产生包括GM-CSF在内的多种细胞因子并上调内皮细胞表达CD40分子这一重要的共刺激性分子。因此，T细胞与肝脏内皮细胞之间的相互作用具有双向性，并在启动AR中发挥重要作用。首先，移植物内皮细胞作为APC通过抗原特异性信号和共刺激分子刺激内皮细胞使之活化；其次，活化的T 细胞表达的免疫相关分子和趋化因子介导淋巴细胞向移植物内聚集以及T细胞进一步活化，最终导致内皮细胞的凋亡[18]。

五、胆管上皮细胞（BEC）
在肝移植AR过程 中，肝内胆管上皮细胞是T 细胞攻击的一个最重要的靶点，这可能与胆管上皮细胞表达MHC类分子及胆管的组织特异性抗原有关。肝移植后，胆管上皮细胞可以分泌IL-6、TNF-α、IL-8，其本身以及颁布在胆管周围的专职抗原呈递细胞，尤其是成熟的DC可以大量分泌共刺激分子，加上周围血管内皮细胞分泌细胞粘附分子的增多，从而激活淋巴细胞，诱导淋巴细胞浸润，启动CTL介导的小胆管非化脓性炎症，造成胆管上皮细胞的凋亡。另外，由T细胞介导的嗜酸性粒细胞对胆管上皮的免疫攻击 也是造成胆管损伤的机制之一[19]。

六、枯否细胞（KC）
KC是位于肝血窦内的巨噬细胞，原发性移植肝无功能及功能 紊乱都与移植肝保存后KC的激活所引起的再灌注损伤有关，移植肝再灌注后，KC迅速被除数激活，并分泌促炎性因子，如TNF-α、白三烯及IL-6等介导移植肝的再灌注损伤[20]。同时KC表达高水平的MHCⅡ类分子ICAM-1、CD80和CD86等，并能直接与过路白细胞相互作用，从而作为抗原呈递细胞，激活T淋巴细胞，启动AR[21]。因此，KC同DC一样可作为抗原呈递细胞在肝移植AR中起重要作用。

七、肥大细胞（MC）
肝MC主要位于门管区小血管及胆管周围，许多研究已证明，MC与肝纤维化密切相关，但对于MC在肝移植排斥反应中的作用，国内外文献资料均较少 ，研究发现肝MC在肝移植发生慢性排斥反应后数量增多[22]。最近，Ahmed 和Burt发现，在肝移植AR时，肝MC 的数量明显增加，并与排斥反应的严重程度相关[23]。但对于MC作为一种效应细胞在AR中的具体机制尚需进一步的研究。
总之，上述细胞及分子在肝移植AR过程中发挥着巨大的作用。其中，DC在启动AR中起到了中心环节的作用，T细胞质是免疫排斥最重要的效应细胞，同时，嗜酸性粒细胞，枯否氏细胞和肥大细胞也参与了免疫排斥，胆管上皮细胞与血管内皮细胞既是免疫攻击的靶细胞，又可以通过分泌细胞因子及其抗原呈递作用对免疫排斥进行调节。

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