[摘要] 目的 研究肝移植术后发生急性肺损伤（Acute lung injury，ALI）的危险因素。方法回顾性分析100例终末期肝病患者肝移植术后的临床资料。进行单因素及多因素回归分析肝移植术后发生ALI 的危险因素。结果 13 例患者（13 %，13/100例）被诊断为肝移植术后ALI。Logistic回归分析显示术中大量输血（输血量超过5000 ml）和严重的再灌注损伤（血清丙氨酸转氨酸超过600 U/L）肝移植术后急性肺损伤的独立危险因素。术中大量输入血的患者发生ALI的危险12.7倍；严重的再灌注损伤发生ALI的危险增加7.0倍。结论 大量输入血和再灌注操作是肝移植术后发生ALI的两个重要危险因素。ALI是肝移植术后严重的多因素并发症，有很高的死亡率。
[关键词] 肝移植；急性肺损伤；并发症

肝移植患者由于术前肝功能损害严重、手术创伤大、失血量多及并发症复杂，术后易发生急性肺损伤（Acute lung injury,ALI），对患者肝移植术后的生命构成了严重的威胁。我们回顾性分析了100例肝移植患者的临床资料，通过单因素及多因素回归分析找出肝移植术后发生ALI的危险因素，以便对其进行积极的预防 和及时的治疗。

资料和方法

临床资料：回顾性分析2003年2月19日至2006年1月12日中国医科大学附属第一医院器官移植中心102例肝移植患者的资料，排除术后2 在内其他原因死亡的2例，共100例。其中女性18例，男性82例，年龄30~70岁，平均48.6岁。患者的原发病原体为：41例恶性肿瘤，其余包括各种终末期肝病，如：慢性肝炎后肝硬化，酒精性肝病肝硬化，自身免疫性肝病肝硬化，胆汁淤积性肝硬化，慢性硬化性胆管炎，布加综合症，急性暴发性肝功能衰竭等。100例肝移植患者中，有3例为肝肾联合移植。所有患者术后均采用以他克莫司（FK506）或环孢素A（CsA）+霉酚酸酯(MMF)或西罗莫司（SRL）+激素为基础的免疫抑制方案部分患者同时应用巴利昔单抗和/或OKT3作为免疫诱导。

观察项目及方法：术前常规检查患者的心肺功能，血生化、凝血、血常规等指标。术中分别在开腹前、血管阻断前、无肝期、新肝通血后半小时及手术结束前行血生化、凝血及血常规检查，术中进行肺动脉楔压和中心静脉压等血流动力学监测。根据患者的出血量，血压，肺动脉楔压以及血生化、血常规检查结果输液、输血、输入浆或冷沉淀。术后带呼吸机回病房，常规监测心肺功能，中心静脉压，血气，肝肾功能，凝血情况，血常规，并观察其肺部症状和体征，术后1周内每日床头查胸片，1周后根据情况复查胸片。根据患者的呼吸状态、血流动力学情况及肌力恢复情况决定是否拔除气管插管，停止呼吸机辅助通气。

诊断标准：（1）肝功能分级：采用Child 评分以及Meld评分两种标准根据数据分布特点，Meld评分以19分为分割点。（2）手术时间与无肝期：根据数据颁布特点，分别以550 min与103 min为分割点。冷缺血时间超过12 h为冷缺血时间延长。（3）再灌注损伤：根据新肝通血后30 min的丙氨酸转氨酸水平进行评价，以600 U/L为分割点，超过600 U/L者定为严重再灌注损伤。（4）术中输血量：超过5000 ml者为大量输血。（5）ALI诊断标准：采用1994年北美-欧洲讨论会制定的统一标准[1]，即急性起病；PaO2/FiO2<300 mm Hg（不论 PEEP值）；胸片示双侧肺浸润影；肺楔压（PAWP）<18 mm Hg或临床尚无左心房高压的证据。（6）急性呼吸窘迫综合症（ARDS）的诊断PaO2/FiO2<200 mm Hg（不论PEEP值）,其他指标同急性肺损伤。

统计学方法：用SPSS 13.0统计软件进行分析。首先对患者的一般人口学特征，术前手术史，肺内感染，肝功能分级，手术时间，无肝期，冷缺血时间，再灌注损伤，手术中输血、输液等情况进行单因素分析，采用X2检验，以P值<0.1，筛选出有意义的因素，进行二分类logistic回归分析，采用逐步回归法，对有意义的结果再进行多因素间的交互关系分析。

结果

手术前后的临床诊断：根据Child评分，Child A级22例，Child B级18例，Child C级60例；根据Meld评分系统，平均15.6分，其中≤19分者73例，>19分者27例。除1例术前肺功能通气储备为70.3%外，其余所有患者通气储备大于85%；术前动脉动血气分析为：PaO2 85 mm Hg(54.6~135.9 mm Hg )，肺泡动脉氧分压差3.627 mm Hg（1.10~31.39 mm Hg），21例患者有吸烟史，术前存在肺内感染者8例，15例术前有胸腔积液，13例在移植前有腹部手术史。所有患者的热缺血时间均<5 min，帮未进行进一步分类，冷缺血时间>12 h者12例。根据是否发生ALI，将患者分为2 组，ALI组13例，非ALI组87例，ALI的发生率为13%。

单因素分析结果：对肝移植术后是否发生急性肺损伤进行单因素分析，X2检验。结果提示严重再灌注损伤（P=0.026），大量输血（P=0.05），Meld评分高（P=0.095），术中大量输液（P=0.058）是肝移植术后ALI 的危险因素。其他因素（包括：年龄、性别、体重指数、术前吸烟、原发病、术前肝功能 Child 分级、术前腹部手术史、术前肺内感染、手术时间长短、无肝期时间长短，冷缺血时间延长等）两组间差异无统计学意义。术中输血包括红细胞、血浆、总输血量等，经单因素分级分析，两组间有统计学意义。

多因素logistic回归分析结果：对术前肝功能Meld评分高、大量输血术中输液（液体正平衡每2000 ml分1个等级）以及亲肝通血后严重的再灌注损伤，进行多因素logistic 回归分析。术中输血（包括：红细胞，血浆，血小板，输血全量等）由于因素间存在线性关系，未包括到多因素研究中。结果提示大量输血和严重的再灌注损伤是肝移植术后发生急性肺损伤的危险因素。大量输血者肝移植术后发生ALI的凶险增加12.7倍（P=0.004）；再江注损伤严重者其肝移植术后发生ALI的危险增加7倍（P=0.006）。进一步对上述两个危险因素进行交互分析，结果提示术中大量输血与再江注损伤之间没有相互联系（P=0.998），说明严重的再江注损伤和肝移植术中大量输血是肝移植术后发生ALI的独立危险因素。

讨论

存在ALI危险因素的患者中发生ALI的几率小于50%。ALI高危因素依次是败血症，误吸胃内容物和大量输血。其他危险因素包括肝硬化、毒物吸入、肺炎、神经源性肺水肿、胰腺炎、长时间的低血压、创伤和肺切除术。另外，可能还有其他未被认识到的ALI的凶险因素。增加ALI凶险的可能因素包括高龄、长期酗酒、吸烟、糖尿病、严重疾病以及女性表面活性物质B基因变异。肝移植是一个复杂的手术，其中涉及到大量的失血、大量输轿，肺部并发症的发生率很高， 一些报道达到75%，并可明显影响到围手术期的发病率和死亡率。肝肺综合症（HPS）是慢性肝脏疾病的一个常见并发症，其主要表现为慢性肝病、肺泡-动脉氧分压差增大、肺血管扩张三联征。国内外一些小样本的描述性研究结果显示，肝移植术后ALI的危险因素包括液体正平衡、再灌注损伤、感染、手术时间延长、环孢素的应用、输血相关的急性肺损伤、激素的快速减量、术后出入液量、术中出血量、原发病等[1]，我们采用多因素分析研究这些相关因素，结果发现术中大量输血和严重的再灌注损伤是肝移植术后ALI的独立危险因素。肝功能Meld评分，液体正平衡单因素分析时存在统计学差异，而经多因素分析差异无统计学意义，可能原因是其为混杂因素。

   目前已经明确输血可以引起输血相关的急性肺损伤（TRALI）。本组研究结果显示肝移植术后急性肺损伤的发生率为13%，多因素分析结果显示大量输血是其独立危险因素，TRALI是可能的原因。TRALI被定义为输血中或输血后6 h 内新发生的急性肺损伤，与输血具有明确的时间关系。同时，另外一个重要概念是与多次输血具有现实关系的急性肺损伤也属于TRALI，TRALI是一个临床综合症，它表现为输血中或输血后的急性低氧血症和非心源性的肺水肿[2]。不管什么原因引起的ALI，其特点是肺脏微血管通透性的增加伴随水肿液蛋白的增加[2]。

本研究发现，再灌注损伤是肝移植术后ALI的独立危险因素之一，肝脏通血后严重的再灌注损伤明显增加了肝移植术后发生ALI的危险性。移植肝冷缺血后复温及缺血再灌注后可导致急性肺损伤，该反应的原因不明，可能包括了NF-κB介导的肝脏细胞因子的释入。目前有研究表明，供肝在冷保存/再灌注中，引起肝脏枯否细胞激活和内皮细胞死亡，而在热缺血/低氧损伤再灌注后，枯否细胞被激活，导致氧自由基及肿瘤坏死因子-α（TNF-α）释放增加，这种来源于枯否细胞的细胞因子可导致肺间质水肿和浸润，这种损伤主要是由于热缺血/低氧损伤再灌注形成的[3]。Washington等[4]研究发现，肝脏冷缺血后复温可以诱发系统性炎症反应并导致其他远隔器官的损害及NF-κB依赖的细胞因子如肿瘤坏死因子α（TNF-α）和巨噬细胞炎性蛋白-2（MIP-2）的过度产生，引起冷缺血复温相关的急性肺损伤，主要求表现为血管周围淋巴细胞浸润，肺泡腔水肿及肺实质的出血。监测再灌注损伤的指标有很多，转氨酶的升高代表了肝脏细胞的破坏，动物实验显示转氨酶的升高与再灌注损伤的严重程度之间存在着线性关系[5]。对于再灌注损伤的严重程度指标目前尚列统一定义，我们的研究中根据临床数据特点分析，结果显示新肝通血后30min时转氨酶水平600U/L者，其发生急性肺损伤的危险性明显升高。再灌注册码综合症表现为门脉血流开放后立即发生低血压、心动过缓、血管扩张、肺动脉高压、高血钾甚至有时心跳停止等。术中低血压和来自肠道及肝脏的因子进入血流造成的再灌注综合症可能导致内皮系统的损伤，并经常导致肺水肿的发生，不及时处理可导致ARDS的发生。我们的研究中因为所有患者热缺血时间均小于5 min，故未进行进一步的分组研究，而单因素分析结果提示冷缺血时间延长并不增加肝移植术后ALI的危险。

总之，急性肺损伤是肝移植术后的严重并发症，有较高的发生率，手术台中大量输血，再灌注损伤是肝移植术后ALI的两个重要的危险因素，并随着输血时的增加和再灌注损伤的加重，发生ALI 的危险性增加。肝移植术前应积极调整患者的凝血状态，减少术中输血量，积极采用各种方法降低再灌注损伤的程度，从而降低肝移植术后围手术期急性肺损伤的发生率。

参考文献

[1] 李岗山，叶启发，夏穗生，等.肝移植术后急性呼吸窘迫症的病因、预防和处理治疗.  中国现代医学杂志,2003,13(7):30-35.
[2] Pearl Toy MD,Mark  A,Popovsky MD,et al .Transfusionrelated acute lung injury:definition and review.Crit Care Med,2005,33(4):721-726.
[3] 肝脏保存.刘永锋,译.肝脏移植.第3版.北京:人民卫生出版社,2004.219-240.
[4] Washington K,Debelak JP,Gobbelll C,et al.Hepatic cryoablation induced acute lung injury:histopathologic findings.J Surg Res,2001, 95(1):1-7.
[5] 王晓琳,刘荣,董晓军,等.大鼠肝缺血再灌注后急性肺损伤的实验研究.解放军医学杂志,2002, 27(3):231-233.

[责任编辑:唐雷 ]