出色的四年强效病毒抑制和极低耐药发生率数据成为有力循证依据

  核苷初治、HBeAg(+)患者接受恩替卡韦连续治疗4年的队列分析:达到并维持HBV DNA<300拷贝/毫升的患者比例逐年增加。

   恩替卡韦(ETV)持续治疗4年的患者，91%在治疗中达到并维持HBV DNA不可检测水平(PCR法)，同时绝大多数患者ALT水平维持正常。

   已报道的ETV-022研究结果证实，ETV 0.5 mg治疗核苷初治、HBeAg(+)慢性乙型肝炎(CHB)患者，与拉米夫定(LVD)100 mg相比，具有更强的病毒学、组织学和生化学活性，并且具有低耐药发生率。加州大学洛杉矶分校S. Han等对146例在ETV-022研究中接受ETV治疗，转入901研究后继续接受ETV治疗，二次治疗之间的停药间隔≤35天且持续治疗时间长达192周的核苷初治、HBeAg(+)患者进行了分析。

   疗效分析:治疗的1~4年中，HBV DNA达到不可检测水平(<300拷贝/毫升)的患者比例分别为55%、83%、89%和91%(图1)。持续病毒载量维持在不可检测水平的同时，治疗的第3、4年额外有41%的患者血清e抗原消失和16%的患者血清e抗原转换;ALT降到并维持正常的患者比例在治疗的1~4年分别为65%、78%、77%和86%。

   耐药监测: 108例患者在治疗192周时有PCR法HBV DNA检测值，HBV DNA >300 拷贝/毫升的患者有10例，其中1例在治疗139周时检测到有ETV基因型耐药的证据，同时出现L180M、M204V(LVDr)和S202G(ETVr)位点置换，此患者在第148周出现病毒学突破。在192周前中断研究治疗的33例患者中，末次HBV DNA检测>300 拷贝/毫升的患者有9例，这些患者的基因测序结果未发现ETV基因型耐药的证据。

   本结果再次确认了ETV具有强效抗病毒活性和低耐药发生率，在长期的ETV治疗中能够达到并维持病毒学应答。

   ETV-901延续治疗研究中对方案界定的无应答者的长期随访:多数无应答患者继续ETV治疗可达到并维持HBV DNA<300拷贝/毫升且无基因型耐药发生。

   ETV-022和ETV-027研究中，679例起始接受ETV治疗的核苷初治患者，在最长达96周的治疗期中仅有30例患者被归为方案定义的无应答者，比例低于5%。其中21例无应答者由之前的研究转入901延续治疗研究，多数(57%)在整个ETV治疗过程中达到并维持HBV DNA<300 拷贝/毫升。 对无应答者的耐药监测没有发现恩替卡韦(ETV)基因型耐药的证据。

   加拿大多伦多医院M. Sherman等对ETV-022和ETV-027研究中，起始接受ETV治疗的核苷初治患者中被方案界定为无应答者进行了分析。研究方案定义的无应答标准为，患者在第48周或第2年间分枝DNA(bDNA)法检测HBV DNA30.7 mEq/ml。679例核苷初治患者中符合这一标准的仅有30例，其中ETV-022研究27例，ETV-027研究3例，这些无应答者可以选择继续进行ETV治疗或研究之外的其他HBV治疗。

   21例无应答者进入了ETV-901延续治疗研究，他们都来自ETV-022研究。分析结果显示:在整个ETV治疗期间，12例(57%)无应答者达到并维持HBV DNA不可检测水平，3例无应答者达到但没有维持HBV DNA不可检测水平，6例无应答者没有在ETV治疗期间达到HBV DNA不可检测水平。

   耐药监测:基因序列检测和表型分析结果显示，在无应答者中没有发现有ETV基因型耐药的证据。

   以上分析结果提示，ETV治疗核苷初治患者，无应答患者比例低于5%，而其中多数患者在持续ETV治疗中达到并维持HBV DNA不可检测水平(<300拷贝/毫升)。最重要的是，对于无应答者的耐药监测没有发现有ETV基因型耐药的证据。由此建议临床医生，对于ETV治疗应答不佳的患者应评估其依从性。

   日本ETV临床Ⅱ期研究耐药监测结果:无论ETV治疗应答如何，持续治疗3年核苷初治患者仍保持极低耐药率

   日本恩替卡韦(ETV)Ⅱ期临床研究的耐药监测结果显示:无论患者对恩替卡韦治疗的应答情况如何，核苷初治患者接受ETV 0.5 mg连续治疗3年，累计ETV基因型耐药发生率为1.5%;拉米夫定失效患者接受ETV 1.0 mg连续治疗3年，累计ETV基因型耐药发生率为29%。

   全球ETV临床研究显示ETV具有强效的抗病毒活性，4年耐药监测结果显示，在核苷初治患者中因ETV基因型耐药导致的病毒学反弹率<1%。目前日本乙肝防治指南明确将ETV列为35岁以上慢乙肝患者的首选治疗。

   日本冈山大学Haruhiko Kobashi 等对进入日本ETV Ⅱ期临床研究的患者进行了长达3年的耐药监测(ETV-060开放性延续治疗临床研究)。日本的3项Ⅱ期临床研究包括核苷初治患者中剂量探索研究、疗效确认的ETV-047和ETV-053研究，以及在LVD失效患者中剂量探索研究、疗效确认的ETV-052研究。

   在耐药监测中，对于以下血清样本，用PCR直接测序法检测HBV多聚酶/逆转录酶序列上的位点置换:①病毒学突破，即经2次连续检测确认HBV DNA水平自治疗中的最低点上升≥1 log10的样本;②所有在治疗100周或148周HBV DNA水平处于可检测水平(>400 拷贝/毫升)的样本。

   接受不同起始剂量ETV治疗的169例核苷初治患者中(图3)，3年耐药监测中仅有2例脱落，167例患者在3年治疗过程中有5例被发现有ETV基因型耐药证据有。66例起始以ETV0.5 mg/d连续治疗3年的患者中，仅1例(1.5%)在148周发现有ETV基因型耐药的证据(M204V+L180M+S202G)。

   不同ETV起始剂量治疗的84例LVD难治性患者(LVDr)，3年耐药监测中仅有2例脱落，82例患者在3年治疗过程中被发现有ETV基因型耐药证据的有29例，其中21例发生病毒学突破。42例起始以ETV 1.0 mg/d连续治疗3年的患者中，12例(29%)出现ETV基因型耐药证据。

   日本耐药监测结果显示，不论患者在ETV治疗中处于何种应答状态，ETV 0.5 mg治疗核苷初治患者持续3年的累计耐药发生率为1.5%;同样，不论患者在ETV治疗中处于何种应答状态，ETV 1.0 mg治疗LVD失效患者持续3年的累计耐药发生率为29%。此结果与ETV全球临床研究4年耐药监测结果一致。同时ETV基因型耐药的模式和之前的报道一致，都需要在LVD 2个耐药位点置换(L180M和M204V/I)的基础上，再加上1个ETV耐药位点置换[T184、S202和(或)M250]才能出现ETV基因型耐药。

   ETV全球临床研究4年耐药监测结果和日本ETVⅡ期临床研究3年耐药监测结果进一步证实，ETV强效和高基因屏障的药物特性，使其在核苷初治患者中耐药发生率最低。

[责任编辑:唐雷 ]