——2007年美国肝病研究学会(AASLD)年会乙肝治疗热点报道

2007年11月6日，AASLD年会在美国波士顿圆满结束。会上Keeffe教授详细阐述了优化慢性乙型肝炎(CHB)治疗“路线图”的概念，并将阿德福韦酯、恩替卡韦、聚乙二醇干扰素和替比夫定同时列为CHB的一线治疗。现将Keeffe教授的报告内容整理如下。

   美国斯坦福大学医学中心Keeffe教授在会上做了关于“如何应用路线图优化CHB长期治疗”的精彩报告，探讨了如何根据早期应答指标预测远期疗效的优化治疗策略。

   Keeffe教授首先强调了CHB治疗的总体目标是减少肝硬化、肝功能衰竭和肝细胞癌(HCC)的发生，以及降低对肝移植的需求。治疗过程中应对患者进行长期监测以评价药物的安全性、依从性及治疗应答情况，并通过优化治疗方案获得持久的病毒抑制。

   随后Keeffe教授回顾了现有指南对CHB治疗的推荐意见:对于HBeAg阳性患者，HBV DNA≥2×104 IU/ml和ALT高于正常值上限为治疗指征;对于HBeAg阴性患者，HBV DNA≥2000 IU/ml和ALT高于正常值上限为治疗指征。

   关于CHB治疗流程，Keeffe教授重点强调了以下几点:阿德福韦酯、恩替卡韦、聚乙二醇干扰素α-2a和替比夫定可同时作为优先推荐的治疗药物;普通干扰素α-2b在临床实践中已被聚乙二醇干扰素α-2a取代;拉米夫定因其高耐药率而不作为一线选择。如果患者年龄超过35~40岁，即使ALT正常，也建议做肝组织学检查。对于拉米夫定耐药的患者，加用阿德福韦酯优于换用阿德福韦酯(单纯换用会增高阿德福韦酯耐药率)，而且也优于恩替卡韦单药治疗(新变异的比例高)。对于拉米夫定或阿德福韦酯耐药、肝硬化、HBV/HIV合并感染和肝移植后患者，可考虑联合治疗。

   Keeffe教授指出，现有的多数指南对应用早期应答指标预测远期疗效的介绍十分有限，还有许多问题尚未解决，例如何时、如何监测患者;何种信息可用来优化治疗等。为此Keeffe教授在会上重点提出了CHB路线图的概念:根据24周时HBV DNA水平来预测远期疗效和调整治疗方案。

   一项对26个前瞻性临床试验(涉及3400多例患者)的回顾性分析显示，治疗时血清HBV DNA受抑制程度为长期疗效的最佳预测因子。治疗过程中患者血清HBV DNA水平的改变与组织学、生化学和血清学应答在统计学上显著相关。这些资料提示，治疗引起的HBV抑制程度可用于评估治疗的有效性。

   替比夫定全球多中心GLOBE研究观察了921例HBeAg阳性和446例HBeAg阴性的核苷(酸)类似物初治CHB患者。根据24周血清HBV DNA水平将患者分为 PCR检测不到(<300 copies/ml，QL)、 QL~<103 copies/ml、103~<104 copies/ml和≥104 copies/ml 4组，分析了24周病毒抑制与104周疗效和耐药性的相关性。 结果显示，替比夫定较拉米夫定有更强的病毒抑制作用，24周时在HBeAg阳性患者中替比夫定组和拉米夫定组分别有45%和32%(P=0.0001)的患者达到QL，而HBeAg阴性患者的这一比例分别为80%和71%(P=0.0129)。2年时替比夫定组患者的血清HBV DNA与基线相比的下降幅度显著大于拉米夫定组(HBeAg阳性患者:-5.7 log10 copies/ml对-4.4 log10 copies/ml， P<0.05;HBeAg阴性患者:-5.0 log10 copies/ml对-4.2 log10 copies/ml，P<0.05)，同时替比夫定组血清HBV DNA PCR检测不到的患者比例更高(HBeAg阳性患者:56% 对39%，P<0.05;HBeAg阴性患者:82%对57%，P<0.05)。

   GLOBE研究的预测性分析表明，治疗24周时血清HBV DNA水平对2年时HBV DNA PCR检测不到的患者比例、HBeAg血清学转换率、ALT复常率及病毒耐药率均有影响。替比夫定治疗24周时血清HBV DNA PCR检测不到组的HBeAg阳性患者，在2年时有82%达到HBV DNA PCR检测不到(图1)，46%发生HBeAg血清学转换(图2)，83%ALT复常，4%发生病毒学耐药;HBeAg阴性患者2年时有88% 达到HBV DNA PCR检测不到，83%ALT复常，2%发生病毒学耐药。而24周时血清HBV DNA≥104 copies/ml 组的患者继续治疗至2年时，HBV DNA PCR检测不到的患者比例在HBeAg阳性和阴性组均为20%(图1)，HBeAg血清学转换率为6%(图2)，HBeAg阳性和阴性患者组分别有30%和60%出现病毒学耐药。由此可见，24周时血清HBV DNA水平越低，2年时达到HBV PCR检测不到的患者比例、HBeAg血清学转换率、ALT复常率越高，病毒学耐药的发生率越低，该结果表明，24周时替比夫定对病毒的抑制强度能够预测2年时的治疗应答和耐药发生。

   Keeffe指出，在开始治疗后第12周应对患者的病毒学应答进行初次评估，如HBV DNA下降<1log10，则定义为原发治疗失败，对那些可能并非由依从性导致的原发治疗失败患者，应改变治疗方案(图3)。而24周是另一个非常重要的时间点，根椐治疗24周时的应答情况，可将患者分为完全病毒学应答、部分病毒学应答或不充分的病毒学应答。

   完全病毒学应答即HBV DNA<60 IU/ml(300 copies/ml)(标准PCR检测方法的检测下限)。对产生完全应答的患者，应在医生的指导下继续服用同一种药物治疗，随访间隔可延长至6个月。

部分病毒学应答即第24周时HBV DNA水平≥60 IU/ml且<2000 IU/ml(≥300且<104 copies/ml)，此时应该考虑再加用1种无交叉耐药的药物或每3个月随访1次，服药时间持续到48周。如果48周时仍是部分应答或转为不充分应答，除非HBV DNA水平稳定下降或几乎检测不到，否则应更换治疗方案。如果48周时变成完全应答，则继续按原方案治疗。

   不充分的病毒学应答即第24周时HBV DNA水平≥2000 IU/ml(≥104 copies/ml)。应答不充分的患者应改用1种作用更强的药物或再加用另1种无交叉耐药的药物(图4)。一旦换药，应每3个月复查1次。治疗48周以上应根据检测结果确定复查间隔时间，如果HBV DNA降到PCR检测不到水平，则可将复查间隔时间从3个月延至6个月， 但伴有重大疾病的患者，无论病毒学应答情况如何，都应每隔3个月复查1次。

   总之，通过Keeffe教授的讲解，与会者对CHB治疗“路线图”概念有了基本的认识:在临床实践中应用“路线图”可有效加强对CHB治疗的管理，并提高CHB治疗水平和减少耐药，最终为有效改善CHB患者的生活质量做出贡献。

[责任编辑:唐雷 ]