肺动脉高压的治疗方法：美国胸科医学学会询证临床实践指南
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肺动脉高压的治疗方法：美国胸科医学学会询证临床实践指南
David B. Badesch, Steve H. Abman, Gregory S. Ahearn, Robyn J. Barst, Douglas C. McCrory, Gerald Simonneau 和 Vallerie V. McLaughlin Chest 2004;126;35-62DOI 10.1378/chest.126.1_suppl.35S
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(http://www.chestjournal.org/misc/reprints.shtml). ISSN: 0012-3692.
肺动脉高压的治疗方法
美国胸科医学学会询证临床实践指南
David B. Badesch, Steve H. Abman, Gregory S. Ahearn, Robyn J. Barst, Douglas C. McCrory, Gerald Simonneau 和 Vallerie V. McLaughlin。
肺动脉高压(PAH)是诊断困难且治疗棘手的一类疾病，如未正规治疗，肺血管阻力往往进行性升高，进而导致右心衰竭甚至死亡。过去10年中，随着随机对照研究的开展，PAH的治疗取得显著进步。然而最佳治疗方案的选择仍比较困难，临床医师需全面了解疾病的发展过程、治疗性试验的证据、药物复杂转运过程、药物剂量选择原则、药物副作用以及可能出现的并发症等。本指南介绍将在目前已经取得的循证医学基础上，为内科医师提供PAH诊疗方面的建议。鉴于肺动脉高压诊断困难和治疗方法选择的复杂性，强烈建议PAH患者到专科医疗机构接受治疗。
关键词 抗凝; 精氨酸; 贝前列素; 波生坦; 钙通道阻滞剂; 内皮; 内皮素受体拮抗剂; 依前列醇; 原发性肺动脉高压; 伊洛前列素; 内科治疗; 氧气; 原发性肺动脉高压; 前列; 肺动脉高压; 肺动脉高压; 继发性肺动脉高压; 昔多芬; 治疗; 治疗; treprostinil ; vasoreactivity ; 华法林 缩写： cAMP 环磷腺苷; CART 联合抗病毒治疗;CCB钙通道阻滞剂; cGMP环一磷(酸)鸟甙; CI置信区间；CO心输出量; CTEPH慢性血栓性肺动脉高压; FDA美国食品和药物管理局;INR国际标准化比率; IPAH自发性肺动脉高压;; mPAP平均肺动脉压; NYHA纽约心脏病协会; NO _一氧化氮; NOS一氧化氮合酶;PAH肺动脉高压; PAP肺动脉压; PH肺动脉高压 PPH原发性肺动脉高压; PPHN _新生儿持续肺动脉高压 PVR肺血管阻力; RCT随机对照临床试验 。
肺动脉高压(PAH)的内科治疗一直比较困难，直到20世纪80年代中期特发性肺动脉高压〔IPAH，过去又称原发性PAH (PPH )」的预后仍然很差(确诊后平均生存时间大约是2.8年)。自那以后，许多新的治疗方法不断出现，并均有不同程度的证据支持其应用。本文将回顾目前PAH的各种内科治疗方法，并客观的逐一阐述每种疗法的试验证据。一些广泛应用的疗法如吸氧、利尿剂、口服血管扩张剂/钙通道拮抗剂(CCB)、华法林抗凝治疗和洋地黄强心治疗等尽管缺乏随机对照临床研究(RCT)的支持，但由于其有效性和重要性在临床上也被普遍接受。其它一些药物，如前列环素(Flolan),UT 一15(remodulin)和博森坦(tracleer)均有RCT支持，并获得美国食品与药品管理局(FDA)批准用于治疗各种不同类型的PAH;另外目前正进行sitaxsenten, ambrisentan，西地那非和吸人依洛前列环素治疗PAH的RCT。本文由以下内容组成：对PHA患者的大体回顾；由治疗小组组织的对所使用药物的支持证据的回顾，每部分都伴有询证医学的等级建议；对联合或多重治疗方法前景的讨论；对儿童、孕妇、患有肺动脉高压及HIV感染诸如此类特殊情况的处置。特别注意本文在主要治疗方法上列出的特殊建议。
有编者以“Hypertension”和“Pulmonary”为关键词在美国联机医学文献分析和搜索系统(MEDLINE)上对1992年至2002年10月的目录资料库进行搜索。本文中某些章节所提到的资料来自基础研究或动物实验提供的相关信息，前者的搜索范围局限在以人为研究对象并附带有摘要的英文文献。另外还检索了相关的临床研究、实践指南、系统回顾和综合分析等参考目录，临床医学专家识别出因检索方法而遗漏和1992年之前发表的相关文献。文中选择与吸氧、利尿剂、正性肌力药物(地高辛)、抗凝剂、CCB,AC E一I、前列环素类药物(如依前列醇、曲前列环素、吸人依洛前列环素),L一精氨酸、内皮素受体拮抗剂(如博森坦，sitaxsentan, ambrisentan), 5型磷酸二醋酶抑制剂(如西地那非)、一氧化氮(NO)及血栓素拮抗剂(如特波格雷)等有关的文献进行研究。另外还对胶原血管疾病、先天性心脏病或者慢性血栓栓塞症相关PAH以及确诊或疑诊为IPAH的研究进行了分析，而由COPD或肝性肺病导致的PAH、高原性PAH、先天性心脏病以外的其它心脏疾病(如左心衰竭，瓣膜性心脏病)导致的PA日均未纳人本研究范围。本摘要的证据表格可在以下网址获得http://www.chestjournal.org/content/vol126/1_suppl/.
对PHA患者的大体回顾
治疗肺动脉高压(PAH)之前，首先要对基础疾病和诱发因素进行全面评估。PAH的诊断将在另文阐述。PAH的初始治疗就是针对基础疾病和诱发因素进行治疗:如给低氧血症的患者吸氧，对阻塞性睡眠呼吸障碍的患者给予持续正压通气(CPAP)和吸氧治疗，对慢性复发性血栓栓塞性疾病患者给予抗凝甚至肺动脉内膜剥脱治疗等。正确认识并处理基础疾病和相关因素对PAH的治疗相当重要。明确 基 础 疾病和诱发因素之后，就需要考虑针对PAH进行特殊治疗。由于治疗所产生的血流动力学变化和功能性反应的相似性，患者可分成一些十字交叉的亚组，并采用相似的治疗策略。当然，在特殊情况下亦存在特例部分将在本文末尾单独进行介绍。
常规治疗
1.血管扩张试验
对血管扩张剂敏感的IPAH患者，长期应用CCB可提高生存率。因此，血管扩张试验是PAH一项重要的检查手段。多年来，研究者选择多种血管扩张剂进行血管扩张反应试验，并采用不同的标准定义反应敏感性，如肺动脉压力的下降，或肺血管阻力的下降或者联合应用两者。这些不同的标准给系统性评价文献资料带来了困难。最近，欧洲心脏病协会制定了评价IPAH急性血管扩张试验的阳性标准:应用血管扩张剂后肺动脉压力下降10一40 mmHg，心脏输出量不变或增加。应该注意的是此反应敏感性评价标准在某种程度上仍存在争议。
最初采用静脉注射异丙基肾上腺素和脱苯哒嚓等药物进行血管扩张试验，20世纪90年代早期开始应用口服CM 1992年Rich等人对64例IPAH患者采用口服硝苯地平(20mg)进行血管扩张试验，如患者静息状态下心动过速则口服地尔硫卓(60mg)，每小时重复给予一次药物直至发生敏感性反应或不可耐受的副作用为止。该研究中敏感性反应的定义为肺动脉平均压和肺血管阻力下降20%以上。其中17例(26.5%)血管扩张反应敏感的患者随后接受了口服大剂量CCB治疗，该组患者五年生存率达到94%.而CCB血管扩张试验反应不敏感的患者，服用半衰期较长的CCB则出现病情恶化。在发生数例接受CCB进行血管扩张试验的IPAH患者死亡后，人们开始从常规应用CCB转变为使用短效血管扩张剂来评价血管扩张反应。
1993年 ，Groves等人应用静脉输人依前列醇对44例IPAH患者进行血管扩张试验:初始剂量为1ng/kg/min，每5一15min增加1一2 ng/kg/min'，最大剂量不超过12 ng/kg/min '。结果发现平均耐受剂量为8.0 ng/kg/min。依前列醇产生的血液动力学效应包括心率增加14%，肺动脉平均压下降5%，心输出量提高47%，肺血管阻力下降32%。如果将反应敏感性定义为肺血管阻力下降大于30%和肺动脉平均压下降大于10%,则44例IPAH患者中有13例(30%)可评价为反应敏感。对静脉应用依前列醇反应敏感的患者预示应用口服CCB治疗有效。同样，Sithon等人连续选择35例】PAH患者静脉应用依前列醇进行血管扩张反应的研究，依前列醇的初始剂量为2.5ng·kg-'·min-'，以后每10分种增加2.5ng/kg/min"'，直至最大剂量达到10 ng/kg/min。血管反应敏感性定义为总的肺血管阻力下降大于30%, 35例患者中有13例可判断为反应敏感。
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