血色病的诊断和治疗
Anthony S. Tavill |
缩写：HH 遗传性血色病；HIC 肝内铁离子密度 ；HII 肝内铁离子指数；HCC 肝细胞癌；TIBC 总铁结合力；UIBC 非饱和铁结合力
为了内科医生的使用，实践指南着重于诊断、治疗和预防方面。和诊疗原则相比，这些指南需要根据每例患者的不同而灵活掌握，并与美国消化学会医学关于开发和应用实践指南的官方声明相一致。
特殊的建议建立在相关的出版信息的基础上。为了标准化建议，美国肝脏病研究学会的实践指南委员会美国质量标准中的传染病种类进行了修订，出版时，不同的疾病都附有相关建议，字母A到E表示建议的强度（表1），罗马字母ⅠⅡⅢ及Ⅳ表示支持该建议的证据等级。（表2）
这些指南均由数据支持，它们建立在以下基础之上：（1）全世界最近出版相关主题的正式的综述和分析论文（搜索自MEDLINE1990到2000年的收录文献）。（2）美国大学内科医师卫生实践和临床实践指南。（3）指南性政策，包括AASLD关于开发和应用实践指南的官方声明和美国胃肠病协会的关于指南官方声明。（4）血色病领域的专家经验。
遗传性血色病是高加索人中普遍发生的、经鉴定为基因异常的一种疾病。尽管这种疾病的地理分布是全世界范围的，但该病主要集中于欧洲北部，尤其是北欧活凯尔特区域，其发病率高达1/200。该病主要引起的生理缺陷以及铁离子吸收障碍，可导致进展性的威胁生命的并发症，如肝硬化、肝细胞癌、糖尿病及心脏病等。1996年发现该病的基因缺陷是由于第6条染色体短臂上HFE基因的第282个氨基酸发生基因置换，基因G突变为基因A（C282Y），从而导致半肤氨酸由酪氨酸所取代。在部分病例中，第63位的门冬氨酸突变为组氨酸(H63D)与上述突变同时存在。遗传性血色病的纯合体是6号染色体等位基因发生C282Y突变，或者一条链发生C282Y突变，另一条发生 H63D突变，这些是该病的主要表型。在最近发表的对大量HFE基因突变患者的深入研究中，发现所有的C282Y纯合体病人的的转铁蛋白饱和度增加（预测阳性精确值为100％）。然而完全表现为进展性组织铁超载的发生率仅占这些纯合体患者的58％。
尽管在Anglo-Celtic人群中，血色病有明显的家族聚集性，并认为是HFE基因病理突变的结果，但在其他人群中，其他基因很有可能在家族性铁超载中发挥主要作用，而不是HFE。特别有趣的是，与HFE相关的的血色病相比，意大利有资料详细记载的家族性铁超载患者既没有C282Y突变，也没有H63D突变，而且他们的基因突变也不在第6号染色体上。
遗传性血色病的临床表现包括一系列阶段，从临床症状不明现的铁离子聚集开始（大约为0到20岁，实质的离子贮备为0到5g）。下一个阶段是出现铁超载，而没有疾病发生（大约为20到40岁，实质铁离子容量为10到20g），这个阶段如不进行治疗，将会进展到下一个阶段：铁离子超载并伴有器官损伤（常超过40岁，实质铁离子容量大于20g）。理想情况下，任何诊断措施都应该在疾病进展至第三阶段前确诊该疾病，以采取有效治疗来减少铁离子的聚集，从而防止疾病发展至不可逆的组织损伤阶段。幸运的是，在疾病进展至不可逆的组织损伤之前，血清生化检查中的继发性铁离子标记物可确诊大部分病例。因此本建议的重点是要在器官损伤之前确诊该病例。（表3）
表一 支持使用本指南建议的反应证据的种类
| 种类 定义 |
A 寿命延长
B 改善诊断
C 提高生活质量
D 改进相关的组织病理学参数
E 健康护理成本的影响 |
表2 建议依据的证据质量
| 等级 定义 |
Ⅰ 大量设计良好的随即对照试验，每一组均有足够的标本
Ⅱ 至少来自一个设计良好的临床试验，有或没有随机，队列或病例对照分析研究，或设计良好的汇总分析
Ⅲ 临床经验，描述性研究或专家的报道
Ⅳ 未分级 |
表3 HH患者的治疗目标
| 治疗目标 |
由于铁离子的组织毒性，早期的诊断是为了防止器官损害和功能障碍
筛选及早期诊断无症状HH患者以减少死亡率。
识别并诊断有症状的HH患者，以降低该病的进展和并发症的发生。
HH的充分治疗，以快速、安全、有效降低铁离子含量。
HH的持续治疗。 |
表4 筛查的目标人群
| 筛查的目标人群 |
有症状患者
不能解释的肝脏疾病表现，或者有已知的肝病原因并有一或两种间接血清铁标记物
二型糖尿病尤其是有肝肿大，肝酶升高，不典型的心脏疾病，或早期出现的男性性功能障碍
早期出现的关节病，心脏病以及男性性功能障碍
无症状患者
优先人群
确诊为HH的一级家属
在常规检查中发现血清铁离子标记物异常
有不能解释的肝酶增高，或者血清学检查发现有无症状的肝肿大，或者计算机断层扫描发现肝脏弱化。
普通人群
见图1 |
现行的关于遗传性血色病的诊断和治疗临床指南包括筛选健康血供、人群筛查、病人及其有HH表型但尚未发现的亲属的治疗。早期应用放血术被证明为是治疗HH的极其有效的方法，因放血法的使用能降低发病率及延长生存期。放血法的大量应用使得其他治疗和观察方法的随机对照试验被认为是不合理的，而没有开展。
HH患者的肝损伤的形成与肝内铁的进行性聚集有关。在大多数HH患者中，肝内铁离子的密度随年龄的增长而不断增加。超过40岁的HH患者，肝内铁离子的密度如超过1000μg /g干重，肝脏活检结果显示为可能性极大的纤维化和肝硬化。肝脏内铁离子密度随年龄的增加而增加这一现象，由此产生了概念：肝内铁离子指数（多少μmol/g干重除以年龄）。肝内铁离子指数（HII）超过1.9μmol/g干重每年应区分纯合体血色病和杂合体以及酒精相关性肝病。然而，现在我们明确发现HH患者中铁离子聚集的比率是不同的，有8％到50％的个体例外。因此当HH患者的HII低于1.9μmol/g干重每年时也不能完全排除HH。 比此值高肯定说明了C282Y纯合体有明显的铁超载，其他个体则肯定存在继发性铁超载。
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