与慢性肝病有关的骨质疏松症的治疗指南
J D Collier, M Ninkovic and J E Compston
|
（缩写注释：BMD,骨矿物质密度；DXA，双能X射线吸光光度法；PBC，原发性胆汁性肝硬变；PSC，原发硬化性胆管炎；HRT，激素代替疗法；SHBG，性激素相关球蛋白；LH，黄体激素；FSH，促滤泡激素。）
与慢性肝病有关的骨质疏松症的治疗指南
1.0 指南的背景与作用范围
慢性肝病的一个重要并发症就是骨营养不良，包括骨质疏松症和较为罕见的骨软化。两种情况都与可导致疼痛、畸形和僵硬的骨折引起的病症有关。因在慢性肝病后期进行肝脏移植而引起骨折的危险性也呈明显的上升趋势。
骨质疏松症被定义为“一种以骨量低下，骨微结构破坏，导致骨脆性增加，易发生骨折为特征的全身性骨病”（世界卫生组织，1994）。通常骨折指脊椎压缩性骨折和桡骨远端及近接股骨折。
虽然关于骨质疏松症的预防和治疗，特别是关于特定的皮质类固醇诱发的骨质疏松症和男性骨质疏松症的指导文献最近已经发表，但是还没有形成关于如何治疗慢性肝病患者的骨质疏松症的一致性意见。
这些指导的范畴在于回顾骨质疏松症的评估和诊断，可利用的治疗机构，以及能够用于预防慢性肝病患者骨质疏松，从而降低这类病人骨折发病率的方法。同时大量研究的优先权问题也得到了识别。
2.0 指导的系统陈述
2.1 慢性肝病患者病例和证据水平的等级评定
该指导以对已发表文献的系统回顾为基础。由于不是所有的病例都以随机性控制的试验为基础，因此依据以下标准对病例进行等级划分。
A级：以荟萃分析或者以至少一个随机性控制试验为基础。
B级：至少以一个设计合理又不必要控制的研究为基础，但要包括条件控制和比较研究。
C级：以专家报告和意见为基础。
2.2 指导的形成过程
首先通过对相关文献的回顾形成该指导的初稿。然后通过一致性研讨完成终稿。一致性研讨受到了英国肝脏研究协会和British Liver Trust（一致力于肝病研究和支持的慈善组织）的支持。
3.0 慢性肝脏疾病的定义
针对这些指导，慢性肝脏疾病被定义为硬化（临床质疑或者组织学研究证明的）或者表现为严重的胆汁郁积引起的肝脏疾病。严重的胆汁郁积症被定义为血清胆红素水平六个月以上高于正常上限三倍。
4.0 骨质疏松症与骨矿密度
4.1 骨质疏松症的定义与诊断
骨质疏松症的定义集中在骨矿密度（BMD）的测定，它能够鉴别将来有可能形成骨折的大多数病人。他以女性髋部和/或脊柱的骨矿密度（BMD）2.5作为标准偏差（SDs）或者低于成年人的平均值（T值小于-2.5）。相似的诊断也可用于男性，虽然有关的支持证据没有女性的那么可靠。骨质减少被定义为T值介于-1和-2.5之间。虽然T值可用于定义骨质疏松症（世界卫生组织，1994），骨矿密度（BMD）也可与匹配年龄相结合。一个-2的Z值可视为低于与年龄相匹配的2的骨矿密度（BMD）标准偏差平均值（SDs）。
4.2 骨矿密度（BMD）与骨折风险的联系
据前瞻性研究显示，发生骨折的风险性随着骨矿含量（BMD）的降低而不断升高，骨矿密度（BMD）的每一个标准偏差（SD）的降低，都会使发生骨折的风险上升两到三倍。骨矿含量（BMD）对骨折具有很高的特异性和较低的敏感度，因此还没有被提倡用于大范围的临床诊断。
4.3 骨矿物质密度测量
骨密度在骨骼的许多位置上都可以测量，包括在腰椎骨和股骨颈位置，使用双能X射线吸光光度法（DXA）。因为老年人群中腰椎骨会发生骨赘，骨骼外钙化和椎骨/脊柱变行的情况，所以在这类人群中，在腰椎骨位置检测骨密度是不可靠的。跟骨的超声检测可以用来预测绝经后的妇女的发生骨折的可能性大小，但是诊断标准还没有确定，所以这种方法仍然不能被推广使用于临床实践。
5.0 骨质疏松症的临床危险因素
骨质的增长可以在儿童时期达到第三个高峰，继而在四十年后在男女性别人群中都有下降，且女性在绝经期后下降更快。骨质峰值是由遗传因素，激素分泌状态，个人饮食习惯和运动量决定的，而且男性的骨峰值比女性要高。所以，不考虑其它因素，老年人骨质疏松症的产生是与其年龄增长而发生骨质丢失是相关的，这也是一个正常现象。
发生骨折的危险度不仅与骨密度有关，而且和骨小梁，骨骼的几何位置，骨骼的翻转度，以及非骨骼的危险因子有关，例如姿势的不稳定性和发生摔倒的倾向性。
不考虑慢性肝病的发生，发生骨质疏松和接下来的骨折的危险因素包括低骨质指数（<19kg/m2）,过度酒精摄入，过长的接受类皮质甾酮治疗（强的松龙 5mg/day 三个月以上），不活动身体，先前的脆性骨折，女性早期的髋关节骨折（<60岁），性腺功能减退症以及过早绝经（年龄<45岁）。
当用肝脏疾病评价个体骨质疏松的危险度时，很重要的一个方面就是要弄清除这些病人是否是低密度指数，过量饮用酒精饮料，以及接受皮质激素治疗。确定性的肝疾病，例如原发性胆汁性肝硬变主要发生于绝经后的妇女，而且随着年龄的增长，肝硬化更加普遍。
6.0 骨病生物化学标志
与骨矿物质密度无关，骨折的危险因素与骨骼的翻转度也有着直接的关联。
骨骼翻转度的生物化学性标志可以分成两类：再吸收标记和骨骼形成标记。骨骼形成的主要标记是Ⅰ型胶原前肽，钙代谢调节药以及碱性磷酸酶的骨的同工酶。后一种在慢性肝病中不起作用，所以很难准确地测量肝脏碱性磷酸酶大量存在。
骨质再吸收最广泛使用的标志是：泌尿排泄物中的脱氧吡啶诺林，吡啶诺林和N－端肽交联的Ⅰ型胶原。这些物质的出现常与尿,肌酐有关。尿羟脯氨酸是一个不精确的指标，已经很少使用。这些血清学上的骨指标在以后评价非慢性肝病病人的骨质疏松的治疗效果上可能会起作用，但是，因为这些指标受肝脏纤维化程度的影响，而且没有一个指标在慢性肝病患者中进行过研究，所以它们还不能作为评价肝硬化病人骨质丢失和骨折危险度的一种方法。
7.0 慢性肝病患者骨质丢失的发病机制
7.1 骨质疏松症
骨骼翻转度增加和/或平衡性改变时易发生骨质丢失。后者可能是因为骨质形成减少或骨吸收增加，或两者共同作用。一些研究已经表明，特别是在骨质疏松没有发生和慢性肝病已经发生的病人中，骨质吸收有所增加，然而其他大部分人已经表现骨质形成减少。
7.2 骨软化症
骨软化症同样可以导致骨密度低下。经典的生物化学变化是低钙血症，低磷酸盐血症，甲状腺激素分泌增多以及骨碱性磷酸酶增多，尽管血钙和血磷酸盐一般处于正常水平。使用严格的组织形态测定术确定的肝性骨软化很罕见。最近，在一个对等待肝移植的60个患者进行的研究中发现，发现这些患者在骨活组织检查中有骨软化症的倾向(J E Compston,个人交流)。
7.3 维生素缺乏/不足
维生素D来源于皮肤内源性的合成，有合成功能的皮肤必须能够接触阳光，才能诱导胆钙化醇（维生素D3）。维生素D2和维生素D3同样也能够从自然和强化的食品中获取。维生素在肝脏经过25－OH化，如果患有严重的慢性肝脏疾病，这个过程将受到损害。维生素的缺乏与继发性甲状腺功能亢进，骨翻转度的增加以及加快的骨质丧失有关。因为维生素D的缺乏的加重，骨矿化的受损导致类骨质的累积，这也是骨软化症的一个重要特点。
许多研究表明，慢性肝病患者和不同程度的进行性肝硬化的患者，血清羟基维生素B12水平的都有所下降。虽然在慢性肝病患者出现羟基维生素B12吸收不良，但是这也不能完全解释这些病人的维生素D水平低下的原因。过少接触紫外照射和饮食摄入不足很可能是大多数维生素D不足的原因所在。
在黄疸病人中，表皮合成维生素D的功能受损。
8.0 骨质疏松症和骨折的流行病学研究
在有慢性肝病的患者中还没有进行过任何有关骨折率的前瞻性研究，也没有进行比较好的观察性研究。许多研究已经通过骨密度的检查对骨质疏松症的患病率进行了研究，但是，在检测骨密度的过程中，采用了不同的方法和位置进行检测。在不同的研究中，确定患者骨质疏松进行的骨密度测量，采用了不同的标准。
慢性肝病的患者同样也有其它导致骨质疏松的危险因素，例如性腺机能减退，维生素D的缺乏，过量摄入酒精，使用皮质类固醇药物以及体重指数低下。具有这些危险因素的患者比例因不同的研究而异。表格1概括了在不同的肝病患者分组中评价骨质疏松和骨折患病率的的研究情况。
在慢性肝脏疾病患者中，椎骨骨折是最常见的骨折，同样，生存率相对较低的髋关节骨折也很常见（80岁左右出现最高发生率）。
|
