肝癌的处治
Jordi Bruix and Morris Sherman
|
引文
指南提供肝癌的诊断、肿瘤分期以及治疗。主要依据有：（a）正规的综述以及国际上出版的相关的最新的文献。（b）美国大学的医师手册，用来评估健康状况的实施以及设计实用的指南。（c）美国肝脏病研究协会（AASLD）制定的关于如何发展和使用具体的指南以及美国胃肠病协会（AGA）指南。（d）在这领域比较有经验的专家。同时我们也参考了为欧洲肝脏研究协会（EASL）会议期间准备的指南，以及该领域有经验的专家。为了能让内科医师使用，我们首选的介绍涉及到诊断、治疗和预防性护理方面。与护理标准不同，这些建议针对不同的病例是可变动的。特殊的一些建议是基于相关的已出版的信息。为了评估支持某个建议的证据的质量，美国肝脏病研究协会实践指南委员会要求制定一个目录关于每个建议的分配和报告（见表1）。所有这些建议都能到了美国肝脏病研究协会的极力赞同。
表1.根据研究设计的依据的级别
等级 定义
等级Ⅰ 随机对照试验
等级Ⅱ-1 非随机对照试验
等级Ⅱ-2 成组或病例对照分析研究
等级Ⅱ-3 多时间段，大量非对照试验
等级Ⅲ 权威专家的意见，描述性流行病学研究
序言
近5－8年各国的数据表明肝癌的发病率在逐年上升。传统上来说，肝癌患者是由肝胆外科、放射介入和肿瘤科处治。在北美国家，肝脏病学家不需要接受肝癌治疗的培训，如酒精注射、射频消融、肝动脉导管插入，但是在日本肝脏病学家就要执行这些操作。因此传统的肝脏病专家就缺乏对肝病的诊断和处理的能力。然而最近几年来肝脏病专家的作用发生了改变。首先在很多综合性诊疗中心，越来越强调肝脏病学家在诊疗过程中如何评估病人肝脏疾病的状态以及在治疗前和治疗中的仔细把关。其次，肝脏病学家还要决定哪种治疗方式是最合适的以及经治疗后病人能否达到与其的效果，肝脏能否具备所期望的功能。另外，对于患有肝脏疾病晚期的病人，肝脏病学家同样要对患者进行监测，对异常结果进行研究。最后肝脏病学家还要决定是否对患有肝癌的患者进行肝移植。
目前关于肝癌患者各方面的护理有很多综述性的文章，但在西方只出版了一部临床实践指南。欧洲肝脏研究协会（EASL）在2000年就肝癌一个主题召开了会议。关于这次会议的记录在2001年已发表。这个文件很大程度上影响了欧洲和北美州的临床实践，然而在日本却有一些不同。
肝癌的监测
在这部分提到的专业术语的定义在表2。
表2.定义
筛查：对HCC高危人群进行诊断性检查，这些人都没有HCC的发病症状
监测：重复定期进行筛查
随诊：如果是监测检查的结果是异常的患者，需要用各种各样的检查来排除HCC的可能性。如果是已发现了肿瘤存在，要做其他的一些诊断检查并且间隔的时间要缩短。
领先时间偏倚：相对于出现症状才得到诊断来说，在疾病的早期就诊断能提高存活率。除非是得到正确的控制，进行监督调查能提高存活率，因为可以进行早期诊断
时间长度偏倚：监督调查时能优先发现生长缓慢的肿瘤，因此可以提高存活率。在一部分接受筛查的病人，由于已进入晚期，肿瘤生长快速而无法治疗。
肝癌的监测不仅仅是进行筛查和检测这么简单。监督必须建立在具备标准化的筛查试验和回馈制度以及有良好的质量监督体系的基础上。监督程序要包括哪个级别的肝癌需要启动监督，选用哪种筛查试验以及监督频率，对异常结果如何进行处理。
到目前为止尽管没有关于肝癌监管的好处的依据，但这个监管体系已被广泛运用。将监管和不监管的做个随机对照试验，对甲胎蛋白（AFP）和超声两个指标进行6个月的观察，存活率明显高于不监管组。这项研究是在中国进行的，共收集了18816个病例，都是目前或曾经感染乙肝的患者。结果显示监管组肝癌死亡率下降了37％。由于一般病人的顺从性不够，所以这些结果很大程度上就可以表明实施监管可以带来最小限度的好处。而相反的，以前在中国也做个类似的研究，未发现实施监管能带来好处，很大程度上由于被诊断为肝癌的患者没有接受合适的治疗。理论上讲，这些结果需要在其他地方得到进一步的验证，因此，很有必要在其他地方进行随机对照试验用来评估监管的益处。这种试验实施起来有难度，但对于判断实施监管后能否降低肝癌的死亡率很有必要。对肝癌监管的目的在于必须降低疾病的死亡率。也许会有越来越少的人死于肝癌，如果不可能达到，那么实施监管后至少要能延长患者的存活时间。
其他一些指标如早期疾病检出率、5年死亡率不是评判的合适指标。因为国际癌症研究所（NCI）的流行病学调查及最终结果方案分析证明这些指标与降低疾病病死率无关。
在评估监管研究报告时会有多方面的误差和偏倚，如领先时间误差和长度误差等。而这些误差只有通过随机对照试验才会彻底清除。有部分研究还表明监管调查确实能查出疾病早期患者。然而正如上面讨论的，这和能否降低疾病导致的死亡率没有太大关系。所有未控制影响因素的试验，即受领先时间误差的影响，结果显示在接受监管调查后患者的存活率得到了提高。
肝癌的监管体系可以广泛应用并能普遍运用到有一定发病风险的人群中。在症状发作后即确诊为肝癌的患者一般就预示着不好的结果，即只有0％－10％的5年存活率。然而也有小部分的患者经过多次治疗后可以治愈。有报道讲经过肝切除术和肝移植术后五年存活率可超过50％。通常在这个时间段能存活的患者应认为是治愈。对于这些患者来说，很有可能就是因为实施监管后才降低了死亡率。因为我们治疗肝癌能力最好的改进时机不是在疾病的晚期，因此能否在疾病早期及时发现就显得尤为重要。
高危人群的确定
决定患者是否要接受监管制度取决于患者肝癌的发病风险水平。因此认为监管与发病率有关，而且很多人就用发病率来评估发病风险。然而没有实验数据来表明什么样级别的风险或者什么样的肝癌的发病率必须接受监管。但是决策分析可以用来指示在什么样的肝癌发生率水平进行监管可以得到有效的效果。如果监管后能延长100天到3个月的存活时间，即认为这种干预是有效的。尽管疾病风险评估水平是几年前定的，也许在现在不合适，但进行监管的费用一年不到50000美元，因此是很值得的。目前已出版了关于肝癌监管的决策分析及成本效益模型的文章。针对不同分析人群的特点及不同的监管方式采用不同的分析模型。这些模型也有很多相似的结论。都表明进行监管是性价比高的，而且很多研究表示监管的有效性很大程度上取决于肝癌的发生率。例如，Sarasin等人通过小儿Pugh A 肝硬化研究表明每年通过监管发现的HCC增加1.5%就能延长3个月的存活时间。如果HCC的检出率达到6%，存活时间可以延长9个月。这项研究不包括接受肝移植的患者。Arguedas等人采用了相似的分析方法，其中包括丙型肝炎合并肝硬化的进行肝移植的患者和肝功能正常的人群，结果发现不管是只单独采用CT还是同时用超声检查，进行监管都是值得的，因为HCC的检出率提高了1.4％。然而这项研究需谨慎解释，因为他是来源于诊断性研究而不是监管研究。Lin等人发现进行AFP和超声检查是对于发现HCC是有效的。因此，对于有不同原因导致的肝硬化的病人，要提供每年的监督检查。表3列出了极限范围。这些类型的病人再下面会有更详细的阐述。
表3：不同患者的监测建议（等级III）
乙型肝炎携带者：
亚洲男性：≥40年
亚洲女性：≥50年
乙型肝炎合并肝硬化者
患HCC的家族史
20岁以上的非洲人
上面没有列出的乙型肝炎没有肝硬化的患者，HCC发生的危险度与肝脏疾病的严重度有关以及新近或既往感染是否活动有关。HBVDNA含量高的患者以及持续处于活动期的也是HCC的危险人群。
不是乙型肝炎肝硬化者：
丙型肝炎
酒精性肝硬化
原发性胆汁性肝硬化
尽管下面的人群是HCC的高危人群，但没有推荐要进行监测检查，因为缺乏证据表明实施监管是有效果的
抗胰蛋白酶α1缺失
非酒精性脂肪肝
自身免疫性肝炎
以上这些成本效益分析只局限于肝硬化患者，对于乙型肝炎没有肝硬化的患者不适用。这些患者尤其是在亚洲和非洲同样是HCC的危险人群。一旦HCC每年的发病率超过0.2%就表示进行AFP和超声检查对于HCC的监测是有效的。表三列出了乙型肝炎患者HCC发病率每年超过0.2%。下面将具体讨论。
乙型肝炎
Beasley等人通过前瞻性对照研究表明在乙型肝炎病毒携带者中HCC的年发病率是0.5%。年发病率随着年龄的增长而增高，70岁的患者发病率达到1％。明确有肝硬化的患者HCC的年发病率是2.5％。乙肝病毒携带者发生HCC的机率是未感染者的100倍。Sakum等人发现在日本铁路工作的男性HCC的年发病率达到0.4％。这些患者都是亚洲的男性，而且都是通过母婴传播感染的或很小时就感染乙肝病毒的。在北美进行前瞻性成组研究，发现后期感染乙肝病毒的，HCC的发病率更高。Villeneuve经过16年的跟踪调查发现有一部分乙肝患者最后不发展为肿瘤。McMahon报道在阿拉斯加乙肝病毒感染的患者HCC的发病率是0.26％。Sherman等人的研究结果显示HCC的发病率为0.46％。在欧洲，HCC主要是在乙肝合并肝硬化的患者。在非非洲的慢性感染患者中，如果是抗HBe阳性不伴有病毒的复制，或者是没有肝硬化的，很少会发展为HCC。在这类人群中是否要进行随诊还没有明确的规定。然而对于非洲的乙肝不伴有肝硬化的患者，无论病毒是否复制，患HCC的风险仍然很高。同样，在亚洲长期携带乙肝病毒，HbsAg阴性的患者，也很有可能患HCC，而且需要长期随诊。而在高加索，乙肝病毒携带者表面抗原阴性的，患HCC的危险就大大降低。
|
